ג'ק ספארו (ג'וני דפ) חוזר אל הים כקפטן, אך הפעם הוא מוצא את עצמו במאבק מורכב הרבה יותר מאשר שודדי ים רגילים. במהלך מסעו הוא פוגש אישה מסתורית (פנלופה קרוז) מהעבר שלו, שמערערת את יציבותו הרגשית. ג'ק לא בטוח אם רגשותיו כלפיה הם אהבה אמיתית או רק תחבולה נוספת, שכן האישה הזו מסתירה כוונות לא פשוטות. היא מחפשת את מעיין הנעורים, אוצר עתיק וחשוב שכולו מסתורין וכוח עצום, ומוכנה לעשות הכל כדי להשיגו.
האישה מאלצת את ג'ק להצטרף אליה על סיפונה של ספינת המלחמה "קווין אן'ס ריבנג'", ספינה אימתנית השייכת לשודד הים האכזרי בלקבארד (איאן מקשיין). ג'ק מוצא את עצמו בלב קונפליקט מסוכן בין נאמנות לשודדים לבין סכנות חדשות שמאיימות עליו מכל עבר. הוא חש פחד אמיתי מבלקבארד, שידוע כאחד השודדים הקשים והאכזריים ביותר, ומבין שהמסע הזה עלול להיות האחרון שלו אם לא יצליח לנווט בין הסכנות. במהלך ההרפתקה, ג'ק מתמודד עם אתגרים בלתי צפויים, מתח בין אהבה לבגידה, ומאבקים על כוח ושליטה בים הפתוח. המסע אל מעיין הנעורים הופך למבחן אמיתי של אומץ, חוכמה ונאמנות, כשהגורל של ג'ק ושל כל מי שסביבו תלוי בהחלטותיו. הוא חייב לנווט בין סודות מהעבר לבין סכנות עתידיות, ולמצוא דרך לצאת מהמלכודת שבה נקלע, כדי להישאר בחיים ולשמור על חירותו. המסע מוביל את ג'ק דרך איומים על טבעיים, קרבות ימיים עזים, ומפגשים עם דמויות מסתוריות כמו הסירנה המסתורית אריס (אסטריד ברגס-פריסבי). לאורך הדרך, הוא נאלץ להתמודד עם בלקבארד, ששולט ביד ברזל ומאיים להשמיד כל מי שיעמוד בדרכו. בסופו של דבר, ג'ק חייב להשתמש בשכלו ובתחבולותיו כדי לשרוד, לגלות את האמת מאחורי האישה מהעבר, ולהחליט מה באמת חשוב לו – חירות, אהבה או הישרדות. המסע הזה משנה אותו לעד, ומעמיד אותו בפני בחירות גורליות שמגדירות את עתידו כאגדה של הים.
