פיטר פארקר (טום הולנד) מוצא את עצמו בוחן מחדש את חייו כשהוא מחליק לתוך תפקידו כגיבור העל, ספיידרמן. העיר ניו יורק עומדת בפני איום חדש שמסכן את תושביה, ופיטר נאלץ להתמודד עם אתגרים אישיים ומקצועיים כאחד. ג'ין גריי (סיידי סינק), דמות חדשה ומיסתורית, מוסיפה שכבת מתח למצב המסתבך ממילא, כאשר פיטר חייב להבין את כוונותיה. בתוך כל זה, פיטר מתמודד עם אויבים ישנים וחדשים, ביניהם מאק גארגן (מייקל מנדו) ופרנק קאסל (ג'ון ברנטל), המעניש. בעזרת חבריו הוותיקים אם־ג'יי (זנדאיה) ונד לידס (ג'ייקוב בטלון), הוא מגייס את תמיכתם של בעלי ברית בלתי צפויים כמו ברוס באנר (מארק ראפלו) וילנה בלובה (פלורנס פיו). פיטר נדרש לשלב בין חייו האישיים לבין משימותיו כגיבור, תוך שהוא מנווט בין האחריות האישית והציבורית.
הבלשית ג'ין דה-וולף (ליזה קולון-זאיאס) מצטרפת לחקירה שתחשוף את הכוחות הפועלים מאחורי הקלעים בניסיון להחזיר את הסדר לעיר. ככל שהמאבק מתקדם, פיטר מגיע לצומת דרכים שבו עליו להחליט מי הוא באמת ומה המשמעות של להיות גיבור. בזמן שהמתח והשאלות על מוסריות גוברים, פיטר ניצב בפני בחירות שישפיעו על עתידו כגיבור ניו יורקי. הקרב אינו רק על חייו אלא גם על הערכים שהוא מייצג, והוא מחויב לשמור על היקרים לו תוך עמידה מול כוחות שמאיימים על שלום העיר. בחירותיו יקבעו לא רק את גורלו, אלא גם את גורל כל מה שחשוב לו.
