אדי ברוק ונום (טום הארדי) מוצאים את עצמם בריצת בריחה מתמדת, כשהם נרדפים מצד שני העולמות שלהם. האויבים מתקרבים במהירות, והמרחב לצעדיהם הולך ומצטמצם. במציאות שבה כל צעד עלול להיות האחרון, הם נאלצים להתמודד עם בחירה גורלית שתשנה את גורלם לעד. ההחלטה הזאת לא רק מסמנת את סיום מסעם המשותף, אלא גם סוגרת פרק חשוב בחייהם, כאשר כל האפשרויות נראות כאילו מובילות לתוצאה הרסנית. במהלך המאבק, אדי ונום נאלצים להסתכל פנימה ולהבין עד כמה הם מוכנים להקריב כדי לשרוד, כשהם מתמודדים עם איומים שמגיעים מכל עבר ומאיימים להפריד ביניהם או להשמיד אותם לחלוטין. במקביל, דמויות נוספות כמו ד"ר פיין (ג'ונו טמפל) ובלש מוליגן (סטיבן גראהם) מצטרפות לסיפור, כל אחת עם האינטרסים והמניעים שלה, מה שמוסיף עומק ומורכבות למאבק. ככל שהרשת נסגרת סביבם, אדי ונום חייבים למצוא דרך לשרוד את הסופה, גם אם המשמעות היא להקריב את מה שהכי יקר להם. הסיפור מתמקד בקשר המורכב בין אדי לנום, בשאלות של זהות, שותפות והקרבה, כשהם נלחמים לא רק על חייהם אלא גם על ההזדמנות האחרונה שלהם לריקוד משותף לפני שהכל ייגמר. במהלך הקרב הסופי, אדי ונום מגלים עוצמה חדשה בתוך הקשר ביניהם, שמאפשרת להם להתמודד עם האיומים מכל הצדדים. ההחלטה שהם מקבלים משקפת לא רק את הרצון לשרוד, אלא גם את ההבנה שהקשר ביניהם הוא מעבר לשותפות – הוא משפחה. בסיומו של המסע, הם מצליחים לשבור את המעגל האכזרי של המרדפים והסכנות, אך לא בלי מחיר. הסרט משאיר את הצופים עם תחושת סגירת מעגל, כשהם מבינים שהריקוד האחרון של אדי ונום הוא סמל לאומץ, להקרבה ולכוח של הקשר האנושי-חייזרי. העלילה משלבת מתח, דרמה ואקשן, ומדגישה את המורכבות של הדמויות ושל הבחירות שהן נאלצות לעשות בעולם שבו הגבולות בין טוב לרע מטושטשים. בסופו של דבר, "ונום: הריקוד האחרון" הוא סיפור על הישרדות, זהות ותקווה גם בזמנים החשוכים ביותר.
