אודיסאוס (מאט דיימון) פותח פרק חדש בחייו כשהוא יוצא למסע חזרה לביתו לאחר תום מלחמת טרויה. נחישותו לפגוש שוב את אשתו הנאמנה, פנלופה (אן האת'וויי), מניעה אותו להתגבר על אתגרים רבים. בדרכו, הוא נתקל בפוליפמוס, הקיקלופ האימתני, ונאבק בקסם הסירנות שמנסות לפתות את הספנים אל מותם. המפגשים המורכבים לא מסתיימים בכך, שכן אודיסאוס פוגש את קירקה (שרליז ת'רון), מכשפה מסתורית שמסייעת לו אך גם מעמידה אותו במבחנים קשים. בבית, פנלופה מוקפת במחזרים שמנסים לכבוש את ליבה, בעוד בנה, טלמאכוס (טום הולנד), יוצא למסע משלו למצוא את אביו. אתנה (זנדאיה), אלת החוכמה, מלווה את אודיסאוס ומעניקה לו הדרכה ותובנות על דרכו הביתה. אנטינואוס (רוברט פטינסון), אחד המחזרים העקשניים ביותר, מנסה להכשיל את טלמאכוס ולמנוע את חזרתו של אודיסאוס, מה שמוסיף עוד מתח לעלילה.
המסע של אודיסאוס מלא במפגשים עם דמויות מרתקות כמו הלנה מטרויה (לופיטה ניונגו), מנלאוס (ג'ון ברנטל) ואגממנון (בני ספדי), שמוסיפים עומק לסיפור האפי. כל מפגש מעשיר את האודיסאה האישית של אודיסאוס, כשהוא נאבק לחזור הביתה ולמצוא את מקומו בעולם שהשתנה בזמן היעדרו. בסופו של דבר, אודיסאוס מצליח לשוב לביתו, אך עליו להתמודד עם המחזרים המאיימים על משפחתו ולשחזר את הסדר והשלווה בממלכתו. הסרט מסתיים ברגע מרגש של איחוד עם פנלופה, כשהוא מבין שהמסע האמיתי היה לא רק פיזי, אלא גם פנימי, והחזרה הביתה מסמלת את השלמת המסע הפנימי והחיצוני כאחד.
