פרנק לוקאס (דנזל וושינגטון) הוא נהג שקט ונאמן שעובד תחת ראש המאפיה האפרו-אמריקאי בניו יורק בשנות ה-70. כשהבוס שלו מת באופן בלתי צפוי, פרנק מנצל את ההזדמנות כדי לבנות את האימפריה שלו בעולם הפשע. במקום להמשיך בדרכים המסורתיות, הוא ממציא מחדש את החלום האמריקאי שלו ומתחיל למכור סמים באיכות גבוהה במחירים נמוכים יותר, מה שמקנה לו מעמד של דמות מסוכנת ומפורסמת בקרב עולם הפשע. פרנק מצליח לשלוט בשוק הסמים ולהפוך לאחד השמות החמים והחשובים במחתרת.
במקביל, ריצ'י רוברטס (ראסל קרואו) הוא שוטר קשוח ונחוש שמטרתו לעצור את פרנק לוקאס ולהפיל את האימפריה שהקים. שניהם, פרנק וריצ'י, חולקים דמיון באופי ובנחישות שלהם, אך נמצאים בצדדים מנוגדים של החוק והפשיעה. המאבק ביניהם הופך למאבק הישרדות שבו רק אחד מהם יוכל לצאת מנצח. הסיפור מתרחש בניו יורק של שנות ה-70 ומבוסס על אירועים אמיתיים, ומציג את העלייה והנפילה של דמות יוצאת דופן בעולם הפשע האמריקאי. פרנק לוקאס, שהתחיל כנהג פשוט, הופך לאחד הפושעים המסוכנים והמשפיעים ביותר, בעוד ריצ'י רוברטס נאבק בכל כוחו להביא אותו לדין ולהחזיר את הסדר לעיר. המתח בין השניים חושף את הפערים והמורכבויות של עולם הפשע והמשטרה באותה תקופה, ומדגים כיצד החלום האמריקאי יכול להתעוות ולהוביל למאבקים קטלניים. הסרט מדגיש גם את ההיבטים המוסריים והאישיים של הדמויות, כשהם נאלצים להתמודד עם ההשלכות של הבחירות שלהם. פרנק לוקאס, למרות מעשיו הפליליים, מוצג כאיש משפחה שמנסה לשפר את חייו ואת חיי הקרובים לו. ריצ'י רוברטס, לעומת זאת, מתמודד עם קשיים אישיים ומקצועיים במהלך החקירה. הסרט מציג תמונה מורכבת של תקופה היסטורית שבה הפשע, הכוח והחברה מתערבבים באופן בלתי נפרד, ומזמין את הצופים להרהר בשאלות של צדק, נאמנות ושאיפות אישיות בתוך עולם אפל ומסוכן. בסופו של דבר, "אמריקן גנגסטר" הוא סיפור על השאיפה, הכוח והנפילה, שממחיש כיצד הבחירה בין טוב לרע אינה תמיד ברורה ופשוטה.
