ג'ייק סאלי (סם וורת'ינגטון) הוא חייל צבא ארצות הברית שנפצע קשה ואיבד את יכולת ההליכה, אך מוצא את עצמו נשלח למשימה מסוכנת במקומו של אחיו. המשימה מתרחשת בכוכב הלכת פנדורא, עולם מרוחק ועשיר במשאבים טבעיים נדירים שהחברות הגדולות שואפות לנצל. כדי להתקרב לתושבי המקום, הנא'בי – יצורים ילידים בעלי מראה הומנואידי ותרבות עשירה – ג'ייק משתמש בגוף אווטאר, ישות ביולוגית שנוצרה לשם שילוב בין האדם לנא'בי. כך הוא נכנס לעולם שלהם, לומד את דרכיהם, ומתחיל ליצור קשרים עמוקים עם השבט המקומי.
במהלך שהותו בין הנא'בי, ג'ייק מתאהב בנייטירי (זואי סלדניה), לוחמת נא'בי אמיצה ונבונה, שמלמדת אותו לכבד את הטבע ואת האיזון העדין ששורר בפנדורה. לעומת זאת, קולונל מיילס קוואריץ' (סטיבן לאנג) מוביל את הכוחות הצבאיים של המשלחת האנושית בגישה חסרת רחמים, תוך שימוש בטקטיקות אכזריות להשגת מטרותיה. קוואריץ' לא מהסס להשתמש בכוח כדי לדחוק את הנא'בי ולהשיג שליטה על משאבי הכוכב. ג'ייק מוצא את עצמו בין שני עולמות מנוגדים, נאבק לא רק על חייו אלא על עתידם של תושבי פנדורא והכוכב כולו. הוא מחליט להצטרף למאבק של הנא'בי, להגן על האדמה ועל תרבותם מפני ההרס והכיבוש. המאבק הזה הופך למאבק אישי ועמוק עבורו, והוא חייב לבחור בין נאמנותו לעברו האנושי לבין התחייבותו לעתיד של פנדורא. הקרב על גורל הכוכב מקבל משמעות חדשה כשהוא מתמודד עם האתגרים הפיזיים והנפשיים שבדרך.
