ד"ר ויל רודמן (ג'יימס פרנקו) הוא מדען צעיר בסן פרנסיסקו שמפתח תרופה חדשה למחלת האלצהיימר, בתקווה להציל את אביו החולה. במסגרת הניסויים שלו, הוא עובד עם קופים, ובמיוחד עם שימפנזה בשם קיסר, שאותו הוא מגדל ומטפל בו. התרופה, שנועדה לשפר את התפקוד המוחי, מביאה לתוצאות יוצאות דופן – קיסר מפתח אינטליגנציה על-אנושית, הרבה מעבר למה שציפו. עם הזמן, קיסר מבין את המצב שבו הוא נמצא ומתחיל להרגיש את הגבלות הכלוב ואת היחס האנושי אליו.
כאשר קיסר מצליח לברוח מהמעבדה, הוא לא רק משוחרר פיזית, אלא גם מחליט להפיץ את התרופה המיוחדת לקופים אחרים בסביבה, מה שמוביל להתעוררות קולקטיבית של חיות המחמד שהפכו לחכמות במיוחד. הקופים המאוחדים תחת הנהגתו של קיסר מתארגנים במהרה למרד נגד בני האדם שמנצלים אותם ומדכאים אותם. המאבק בין הקופים לבין בני האדם מתגבר, כאשר קיסר מוביל את המרד מתוך רצון להשיג חופש ושוויון לקופים. הסרט מתרחש ברקע של סן פרנסיסקו המודרנית ומציג את המורכבות שבקשר בין המדע, האתיקה והטבע האנושי. ד"ר ויל רודמן מתמודד עם ההשלכות של המחקר שלו, כשהקופים החכמים מאיימים לשנות את סדר העולם כפי שהכרנו אותו. הסיפור מתמקד בהתפתחותו של קיסר כמנהיג ובמאבקו להוביל את הקופים לחיים חדשים, חופשיים מהכפייה והניצול האנושי. המרד של הקופים מוביל לשינוי דרמטי במערכת היחסים בין בני האדם לקופים, כשהשלטון האנושי מתערער. קיסר, שהפך לסמל של חופש וכוח, מתמודד עם אתגרים מוסריים ורגשיים כבדים, כשהוא נלחם לא רק על הישרדותו אלא גם על עתידם של הקופים. הסרט מדגיש את השאלות המוסריות סביב ניסויים מדעיים, זכויות בעלי חיים וההשלכות הבלתי צפויות של התערבות בטבע. בסופו של דבר, "כוכב הקופים: המרד" מציג סיפור מרתק על כוח, אחריות ואנושיות, ומעורר מחשבה על היחסים בין יצורים חיים ועל הגבולות של המדע והטכנולוגיה.
