וולברין (היו ג'קמן) מוצא את עצמו בשלב קריטי שבו המוטנטים עומדים בפני בחירה גורלית: האם לקבל את התרופה החדשה שמבטיחה להעלים את הכוחות המוטנטיים ולהפוך אותם לנורמליים, או להישאר נאמנים לעצמם ולכוחותיהם הייחודיים. במרכז הסיפור ניצבים שני מנהיגים מנוגדים: פרופסור צ'ארלס קסבייר (פטריק סטיוארט), שממשיך להיאבק למען קבלת המוטנטים כחלק בלתי נפרד מהחברה האנושית ודוגל בסובלנות ובשלום, ומגנטו (איאן מק'קלן), שמאמין כי הישרדות החזקים היא הכלל היחיד ושעל המוטנטים להילחם על מקומם בכוח, ללא פשרות.
המתח בין שתי האידיאולוגיות מוביל לפרוץ מלחמה סופית שמאיימת לשנות את גורל כל המוטנטים. וולברין, שנאבק גם עם עברו המורכב ועם זהותו, מתמודד עם שאלות של נאמנות, זהות ומטרה, כשהוא מנסה להגן על חבריו ולהבין מהי הדרך הנכונה. לצד דמויות מוכרות כמו ג'ין גריי (פמקה ג'נסן) ואחרים, מתגלים גם צדדים חדשים של בגידה, תקווה וקרבה. הסיפור מתמקד לא רק במאבק הפיזי אלא גם במאבק האידיאולוגי סביב מהות האנושיות והזכות להיות שונה. הקרב הסופי בין הצדדים יכריע האם המוטנטים יוכלו להמשיך להתקיים כקהילה עם כוחותיהם או שייבחרו בדרך של נורמליזציה. ההחלטות שיתקבלו ישפיעו על עתידם ועל מקומם בעולם, כשהם נדרשים לבחור בין הישרדות לבין קבלה עצמית. בסופו של דבר, וולברין מצליח לשכנע את ג'ין גריי לשחרר את הכוחות האדירים שבתוכה, מה שמוביל לסיום דרמטי של הקרב. ג'ין מתעלה על עצמה ומקריבה את חייה כדי להציל את חבריה, מה שמדגיש את המסר של הקרבה ואחדות בין המוטנטים. לאחר המלחמה, פרופסור קסבייר ממשיך להיאבק למען שלום וסובלנות, בעוד שמגנטו נאלץ להתמודד עם ההשלכות של דרכו האלימה. הסרט מדגיש את המורכבות של זהות, בחירה חופשית והמאבק לקבלה חברתית, ומציג את המוטנטים לא רק כלוחמים אלא גם כבני אדם עם רגשות, פחדים ותקוות. כך, "אקס-מן 3: המפלט האחרון" מסכם את סאגת המוטנטים עם קריאה לחשיבה על ההבדלים בינינו ועל החשיבות של קבלת האחר.
