אליס (מילה יובוביץ') מתעוררת עם זיכרון מלא, לאחר שסבלה מאמנזיה בסרט הקודם, אך הסיוט שלה רחוק מלהסתיים. היא מנסה לברוח ממתקן סודי ששייך לתאגיד הענק אמברלה, שהפך את העיר ריקון סיטי לזירת אימה בלתי נגמרת. העיר נמצאת בשליטתם המוחלטת, והרחובות מלאים בזומבים שהשתנו והפכו לחכמים ומסוכנים יותר מאי פעם. הזומבים אינם נותנים לאנשים סיכוי, והם הרבה יותר קשים להשמדה. אליס מוצאת את עצמה במאבק הישרדות אכזרי, כשהיא מנסה לנווט בין הריסות העיר ולמצוא דרך להימלט מהכלא האמיתי הזה. היא פוגשת דמויות נוספות שנאבקות על חייהן, אך האיום העיקרי הוא הזומבים שהשתנו, מתוחכמים ומאורגנים יותר, מה שמקשה על כל ניסיון לברוח או להילחם בהם. אליס יודעת שהבריחה מהריקון סיטי היא המפתח להצלת חייה, אך הדרך רצופה סכנות בלתי צפויות, והיא צריכה להפעיל את כל כישוריה ולהתמודד עם האימה שמאיימת לבלוע אותה ואת כל מי שנשאר בחיים. המתח גובר ככל שהזמן מתקדם, וההישרדות הופכת למשחק של חתול ועכבר בין אליס לבין יצורי התופת שהפכו את העיר למבצר של אימה. כל צעד מחוץ למסתור יכול להיות האחרון, וההחלטות שלה יקבעו אם תצליח לברוח או תישאר לכודה לנצח בתוך האפוקליפסה שחוללה אמברלה. בעודה מתקדמת ברחובות ההרוסים, אליס מגלה כי לא רק הזומבים מאיימים עליה, אלא גם כוחות צבאיים של אמברלה שמנסים להשתיק כל עדות לפרויקט האפל. היא פוגשת קבוצת שורדים, ביניהם קרבנים מיומנים ושותפים נאמנים, שמסייעים לה להתגבר על האתגרים. במהלך המסע, מתגלה מידע קריטי על הניסוי הגנטי שהוביל למגפה, והקשר האישי של אליס לתאגיד. בסופו של דבר, אליס נאלצת לקבל החלטות קשות ולהקריב רבות כדי לעצור את התפשטות האימה ולהציל את מה שנשאר מהאנושות, כשהיא מתמודדת עם אויבים מכל הצדדים ומנסה להחזיר את התקווה לעולם שנפל.
