אליס (מילה יובוביץ') ממשיכה במסעה בעולם הרוס בעקבות התפרצות נגיף קטלני שהפך את רוב האנושות לזומבים. היא מגיעה ללוס אנג'לס ההרוסה, עיר שהפכה למבצר של מתים חיים, ומגלה שם בסיס סודי של חברת אמברלה מוקף בזומבים מסוכנים. אליס מחפשת שורדים נוספים ומוצאת קבוצת ניצולים שהסתתרה בעיר, ביניהם קלייר רדפילד (אלי לארטר), שמחפשת את אחיה כריס רדפילד. הקבוצה מתכננת לעזוב את לוס אנג'לס ולברוח למקום מבטחים בשם ארקדיה, אך הדרך לשם רצופה סכנות.
במהלך המסע אליס מתמודדת עם איומים חדשים ומסוכנים, כולל הפעם הראשונה שבה היא מתעמתת פנים אל פנים עם אלברט וסקר, דמות מסתורית ומרושעת שמייצגת את צד אמברלה. אליס מסייעת לשחרר אסירים שנכלאו בכלא של אמברלה, מתוך אמונה שכולם חייבים להילחם יחד נגד האיום המשותף. היא מובילה את הניצולים במאבק הישרדות קשוח, כשהם מנסים להימנע מזומבים וממכונות קטלניות שפועלות לטובת אמברלה. הסיפור מתמקד בניסיון של אליס לאחד את השורדים ולמצוא מקום בטוח, תוך שהיא מתמודדת עם עבר אפל ועם האויבים שמנסים להשמיד את האנושות. המסע שלה בלוס אנג'לס ההרוסה חושף סודות אפלים של אמברלה ומעמיד את אליס בפני מבחנים קשים, כשהיא נלחמת לא רק על חייה אלא גם על עתיד האנושות כולה. במהלך המסע, אליס מגלה כי אמברלה ממשיכה לנסות לשלוט בנגיף וליצור חיילים משופרים באמצעות ניסויים גנטיים. היא נאלצת להתמודד עם חיילים משודרגים ומכונות קטלניות, מה שמחייב אותה לשתף פעולה עם הניצולים ולפתח אסטרטגיות חדשות להישרדות. הקבוצה מתקרבת לארקדיה, אך הדרך מלאה במכשולים, כולל מארבים של זומבים ומלכודות טכנולוגיות. במקביל, אליס מתמודדת עם שאלות מוסריות על טבע האדם והמחיר של הישרדות בעולם פוסט-אפוקליפטי. הקרב הסופי עם אלברט וסקר חושף את האמת מאחורי התוכנית של אמברלה, ומעמיד את אליס בפני החלטות גורליות. בסופו של דבר, המסע הוא לא רק על הישרדות, אלא גם על תקווה לשיקום העולם ושיקום האנושות מפני האפלה שהשתלטה עליו.
