מ. גוסטב (רייף פיינס) הוא הקונסיירז' האגדי של מלון גרנד בודפשט, מלון מפואר ומפורסם באירופה בין שתי מלחמות העולם. גוסטב מפורסם בטיפול המסור והאישי שהוא מעניק לאורחים, ובמיוחד בקשר הקרוב שהוא מפתח עם מוסטפא (פ. מורי אברהם), הפועל כבחור המעלית ונחשב לידידו הקרוב ביותר. העלילה מתפתחת סביב מאבק מורכב על ירושה משפחתית ענקית, כאשר יצירת אמנות נדירה מתקופת הרנסנס נכנסת לתמונה ומעוררת סכסוך עז בין הדמויות. גוסטב מוצא את עצמו מעורב בפרשה של גניבת יצירת האמנות, מה שמוביל אותו להרפתקאות מסוכנות ומורכבות בתוך עולם המלון ובחוץ. הוא נאלץ להתמודד עם דמויות שונות, ביניהן סרג' איקס (מתייה אמלריק) ודמיטרי (אדריאן ברודי), שמנסים להשיג את היצירה או לשלוט בירושה. לצד זאת, גוסטב מנסה לשמור על כבוד המלון ועל החוקים הבלתי כתובים של השירות המסור, תוך התמודדות עם האתגרים הפוליטיים והחברתיים של התקופה הסוערת. הסיפור משלב קומדיה, מתח ודרמה, ומציג את הקשרים האנושיים המורכבים בין הדמויות, את נאמנותו של גוסטב למלון ולמוסטפא, ואת ההשפעה של אירועים היסטוריים גדולים על חייהם. תוך כדי המאבק על הירושה והיצירה האמנותית, גוסטב נאלץ לנווט בין סכנות, בגידות והפתעות, כשהוא מנסה להגן על מה שחשוב לו באמת ולשמור על כבודו האישי. הסרט מציג גם את מערכת היחסים המורכבת בין גוסטב לסגן קובאץ' (ג'ף גולדבלום), שמגלם דמות של שוטר שמנסה לאכוף את החוק בתקופה של אי-יציבות פוליטית. מעבר לכך, דמויות נוספות כמו לודוויג (הארווי קייטל) וג'ופלינג (וילם דפו) מוסיפות עומק וקומדיה לסיפור, כשהן מעורבות במאבקי כוח וירושה. במקביל, הסופר הצעיר (ג'וד לאו) משמש כקריין ומספר את סיפורו של גוסטב, מה שמעניק לסרט נופך נוסטלגי וייחודי. כל אלו מתרחשים ברקע אירופה של בין שתי מלחמות העולם, עם התייחסות למתחים חברתיים ופוליטיים שמעצבים את גורלות הדמויות. בסופו של דבר, "מלון גרנד בודפשט" הוא לא רק סיפור על מלון ויצירת אמנות, אלא גם על נאמנות, חברות, והמאבק לשמור על כבוד ואידיאלים בעולם משתנה במהירות.
