שרק (מייק מאיירס) מוצא את עצמו מתמודד עם החיים כאבא ומשפחה, כשהשגרה והלחצים גורמים לו להרגיש שהוא איבד את החופש וההרפתקאות שהיו לו בעבר. מתוך תחושת תסכול, הוא חותם על עסקה עם רומפלסטילצקין, דמות ערמומית שמציעה לו לחוות מחדש את הימים שבהם היה מפלצת חופשייה. אולם העסקה מסתבכת כששרק מגלה שרומפלסטילצקין שולט כעת בעולם שבו הוא חי, עולם שבו הוא מעולם לא נולד. במציאות החדשה הזו, החברים הוותיקים שלו כמו דונקי (אדי מרפי) לא מזהים אותו, פיונה (קמרון דיאז) הפכה לעוגייה בצבא העוגיות, ופוס (אנטוניו בנדרס) הוא חתול שמן ועצלן שאינו מוכן לעזור.
שרק מבין במהרה שהעסקה שלו עולה לו ביוקר, וכעת יש לו רק יום אחד כדי למצוא את פיונה, לנשקה ולשבור את הקסם, לפני שייאבד את חייו הקודמים לנצח. במהלך המסע, הוא נאלץ להיאבק ברומפלסטילצקין ובכוחותיו, לנסות לשכנע את דונקי להאמין בו מחדש ולגלות את האמת על אהבתו לפיונה, גם כשהיא נמצאת במצב שונה לחלוטין ממה שהכיר. הזמן אוזל ושרק מתמודד עם ההשלכות של הבחירות שעשה, כשהוא מנסה להציל את משפחתו, את חבריו ואת עצמו מעולם שבו הוא כמעט נעלם. הסיפור מתמקד במאבק של שרק לשמור על האהבה והזהות שלו בתוך מציאות משתנה ומסוכנת, כשהוא מגלה מחדש מה באמת חשוב בחיים. במהלך המסע, שרק לומד להעריך מחדש את החשיבות של המשפחה והאהבה, ומבין שהחופש האמיתי טמון בקשר האנושי ובמחויבות לאחרים. הוא מתמודד עם אתגרים רבים, פוגש דמויות חדשות ותומכים שלא חשב שיצליח לסמוך עליהם. בסופו של דבר, בזכות אומץ לבו ונחישותו, הוא מצליח לשבור את הקסם, לשחזר את העולם שבו חי ולחזור לחיים עם פיונה, דונקי ושאר חבריו. הסרט מדגיש את המסר שהאושר נמצא בהכרת תודה על מה שיש, ובבחירה להיות נאמן לעצמך וליקיריך, גם כשהדרך קשה ומלאת מכשולים.
