הארי פוטר (דניאל רדקליף) חוזר להוגוורטס לשנה השישית שלו, כשהעולם הקסום עומד על סף מלחמה כוללת. וולדמורט נחשף לציבור הקוסמים כמאיים חמור, וקרבות עקובים מדם פורצים בין אוכלי המוות לבין הקוסמים הנאמנים. האויבים שונאים את המוגלגים ואת "הנחות הדם" ומטרתם היא להשתלט על העולם ולשעבד את המוגלגים, מה שמעמיד את כל הקוסמים בסכנה גדולה. בתוך הכאוס הזה, הארי מגלה ספר ישן וייחודי ששייך ל"נסיך חצוי-הדם", ספר שמעניק לו יתרון עצום בשיעורי שיקויים, בהם הוא מצטיין יותר מתמיד.
דמבלדור (מייקל גמבון), המנהל החכם של הוגוורטס, לוקח את הארי תחת חסותו ומעניק לו שיעורים פרטיים שבהם הוא חושף בפניו זיכרונות חשובים מעברה של דמותו של וולדמורט, כדי לעזור לו להבין את מקור כוחו של האויב. הארי מבין שעליו לא רק להילחם בוולדמורט אלא גם למצוא ולהשמיד את ההורקרוקסים – הפריטים שבהם וולדמורט הטמין חלקים מנשמתו כדי להבטיח את אלמותו. המתח גובר כשהארי מתמודד עם סודות חדשים, בגידות מסוכנות ותחושת אחריות כבדה שמוטלת על כתפיו. הוא חייב לפענח את סודותיו של הנסיך חצוי-הדם ולנצל את הידע שרכש כדי להביס את וולדמורט ולמנוע את נפילתם של הקוסמים והעולם הקסום כולו. כל צעד שהוא עושה מקרב אותו אל המלחמה הגדולה שממתינה מעבר לפינה, ועתידו של העולם הקסום תלוי ביכולתו לנצח את האפלה שמאיימת לבלוע אותו.
