בלייד (ווסלי סנייפס) הוא חצי אדם וחצי ערפד, שנאבק ללא לאות להציל את האנושות מהאיום המתמיד של הערפדים. הפעם, האיום חמור במיוחד: ערפד-על חדש ומסוכן מאיים לא רק על בני האדם אלא גם על הערפדים עצמם, כשהוא מפיץ נגיף קטלני שמשנה את הערפדים ליצורים פראיים ואכזריים. במצב שבו האויב משותף, בלייד נאלץ ליצור ברית לא שגרתית עם קבוצת ערפדים, שבראשה עומד מייסד הקבוצה ראה (רון פרלמן). השותפות המורכבת הזאת מביאה איתה מתחים וחשדנות, אך גם הזדמנות נדירה להילחם יחד נגד האיום המשותף.
העלילה מתפתחת כשהברית מתמודדת עם קרבות אלימים ומסוכנים, כשהם מנסים לאתר ולהשמיד את מקור הנגיף לפני שיהיה מאוחר מדי. בלייד, שמוכר כאחד הלוחמים הקשים והאכזריים ביותר נגד הערפדים, מוצא את עצמו מתמודד עם רגשות פנימיים ומאבקים אישיים, במיוחד מול דמות מסתורית בשם סנייקס (לאונור ורלה), שמוסיפה מימד רגשי ומורכב לסיפור. במהלך המסע, בלייד חייב לנווט בין עולם הערפדים המסוכן לבין האנושות שהוא מגן עליה, תוך שהוא מתמודד עם בגידות, בריתות מתנדנדות ומאבקי כוח פנימיים. הסכנה הולכת ומחריפה, והמאבק של בלייד והברית שלו הופך לקרב גורלי על הישרדות שני העולמות. כל טעות עלולה לעלות במחיר כבד, והם חייבים לפעול במהירות וביעילות כדי למנוע את השמדת האנושות והערפדים כאחד. בלייד עומד בפני מבחן לא רק כלוחם אלא גם כמנהיג, כשהוא מנסה לאחד אויבים לשותפים ולשמור על איזון דק בין שני העולמות הסותרים.
