ארתור דנט (מרטין פרימן) מתעורר ליום שבו ביתו עומד להיהרס, אך זו רק ההתחלה של סערת חייו. חברו הטוב ביותר, שטרם הכיר את האמת עליו, מתגלה כחייזר, והכדור הארץ כולו עומד בפני חורבן בעקבות החלטה של גזע חייזרי לבנות כביש בין-חללי במקום שבו ניצב כעת הבית של ארתור. נאלץ להיאבק בבלבול ובייאוש, ארתור מוצא את עצמו נאלץ לטרמפ על ספינת חלל שניצלת ברגע האחרון מהרס כדור הארץ. במהלך המסע בין כוכבי לכת רחוקים, הוא מגלה שהעולם כפי שידע אינו אלא מעטפת חיצונית, ושכל מה שסביבו מלא מסתורין ובלתי צפוי.
במסע המופלא הזה, ארתור לומד על חשיבותו של פריט פשוט אך חיוני – מגבת, שמתגלה ככלי הישרדות מרכזי בעולם בין-גלקטי. הוא נתקל בדמויות צבעוניות ומוזרות, כל אחת עם תפיסת עולם שונה, ומגלה את משמעות החיים האמיתית, אותה מחפש מאז ומתמיד. במקביל, הוא מוצא ספר מפתיע בשם "מדריך הטרמפיסט לגלקסיה", שמכיל את כל התשובות לשאלות הגדולות ביותר, אך לעיתים התשובות הן מסתוריות ומעורפלות לא פחות מהשאלות. המסע של ארתור הוא לא רק בריחה מהשמדה אלא גם גילוי עצמי עמוק, שבו הוא נדרש להתמודד עם שאלות על קיום, משמעות, ואלמנטים של הומור אבסורדי שמלווה אותו לאורך הדרך. כשהוא מנווט בין סיטואציות בלתי צפויות, ארתור מבין שהחיים הם הרבה יותר מורכבים ממה שחשב, ושההישרדות תלויה לא רק במזל אלא גם ביכולת להסתגל ולהאמין במה שנראה בלתי אפשרי.
