סם וילסון / קפטן אמריקה (אנתוני מקי) פותח פרק חדש בחייו כשהוא פוגש את הנשיא החדש ת'דאוס רוס (האריסון פורד), שמכהן בתפקידו לאחר בחירות דרמטיות. הקשר בין השניים מתפתח על רקע מתחים גלובליים שמתחילים לבעור, כאשר סם מוצא את עצמו בלב אירוע בינלאומי מסוכן שמאיים לערער את היציבות העולמית. במהלך החקירה שלו, סם נאלץ להתמודד עם רשת סבוכה של קונספירציות שמערבות גורמים רבי עוצמה, שמטרתם להטות את העולם לכיוון של כאוס ואלימות.
ככל שסאם מתעמק בפרטים, הוא מגלה שהקונספירציה הזו היא רחבה ומסוכנת הרבה יותר ממה שחשב בתחילה, ומערבת אינטרסים פוליטיים וכלכליים שמשפיעים על גורלות עמים ויבשות. במקביל, היחסים בין סם לת'דאוס רוס מתוחים ומורכבים, כששניהם מנסים לנווט בין האינטרסים האישיים והלאומיים שלהם לבין הצורך לשמור על שלום עולמי. סם חייב להשתמש בכל כישוריו ובקשרים שברשותו כדי לחשוף את האמת לפני שהעולם ייראה אדום – לא במובן המטאפורי בלבד, אלא במובן של מלחמה כוללת שיכולה להחריב את כל מה שהוא מייצג. הסיפור מתמקד במאבק של סם וילסון לשמור על עקרונות הצדק והחירות, תוך התמודדות עם אויבים נסתרים ועם הסכנות שמגיעות מבפנים ומבחוץ. במרכז העלילה עומדת השאלה כיצד אפשר לשמור על תקווה ואמונה בעולם שבו הכוח והפוליטיקה משחקים תפקיד מרכזי, והאם סם יצליח למנוע את הקריסה של סדר העולם כפי שאנו מכירים אותו.
