ניוט סקמנדר (אדי רדמיין) הוא חוקר חיות פלאיות וכותב ספר שמתרחש שבעים שנה לפני אירועי סדרת הארי פוטר. הוא מגיע לעיר ניו יורק עם מזוודה מסתורית ובה חיות פלאיות נדירות ומסוכנות, מתוך כוונה לתעד אותן ולשחררן חזרה לטבע. כשהמזוודה נפתחת בטעות, החיות נמלטות ויוצרות כאוס ברחבי העיר, מה שמכניס את ניוט לסיטואציות מסוכנות ומורכבות. ניו יורק של שנות ה-20 היא בית לקהילה סודית של מכשפים ומכשפות, שמנסים לשמור על קיומם בסתר מהעולם המאגי והלא-מאגי גם יחד. ניוט מוצא את עצמו נגרר למאבק בין כוחות אפלים שמאיימים לחשוף את הקהילה הקסומה ולסכן את שלומם של כל המכשפים בעיר. לצד ניוט עומדים דמויות שונות, ביניהן טינה גולדשטיין (קת'רין ווטרסון), אגנס סקמנדר (סמנתה מורטון) ודמויות נוספות שמסייעות לו להתמודד עם האתגרים. במהלך הסרט ניוט נאלץ להתמודד עם חוקי הקהילה הקסומה, עם סודות שמסתתרים מתחת לפני השטח ועם כוחות אפלים שמאיימים על היציבות. הסיפור משלב בין הרפתקאות, קסם ומתח, ומציג עולם עשיר ומורכב שמעמיק את ההיכרות עם היקום הקסום של ג'יי קיי רולינג. ניוט סקמנדר הוא דמות מרכזית שמגלה עד כמה האיזון בין הטבע הקסום לעולם האנושי עדין ושברירי, והמאבק לשמור עליו הוא קריטי. כל טעות או חשיפה יכולה להוביל לתוצאות הרסניות, והסכנה לא רק לחיות הפלא אלא גם לקהילה כולה. הסרט מראה כיצד ניוט מתמודד עם האתגרים הללו ומנסה להגן על העולם הקסום מפני כוחות האופל שמאיימים עליו.
