ניוט סקמנדר (אדי רדמיין) מוצא את עצמו שוב במרכז סערה כשג'לרט גרינדלוולד (ג'וני דפ) נתפס על ידי ה-MACUSA, אך מצליח להימלט מהשבי ולגייס אחריו קוסמים רבים. גרינדלוולד שואף להקים עולם שבו הקוסמים הטהורי דם ישלטו, תוך כוונה להשמיד את הלא-קסומים ולהפוך אותם לנתינים תחת שלטונו. ניוט, שנלכד גם הוא, נאלץ להתמודד עם בחירות קשות כשהוא מנסה למנוע את התפשטות האידיאולוגיה הקיצונית של גרינדלוולד ולהגן על העולם הקסום והלא-קסום גם יחד.
הסרט מתרחש ברקע של מתחים גוברים בין הקוסמים והלא-קסומים, כאשר גרינדלוולד מצליח להפעיל כריזמה ומשאבים כדי להרחיב את מעגל תומכיו. לצד ניוט, דמויות נוספות כמו אליזבת' סוואן (זואי קרביץ) וג'ייקוב קואולי (דן פוגלר) מגלמות תפקידים מרכזיים בניסיון למנוע את התהפכות העולם הקסום לכאוס. ניוט נאלץ לגלות מי הם בני בריתו האמיתיים, כשהסכנות מתקרבות במהירות והקונפליקט בין הצדדים מתעצם. המאבק בין החופש לשלטון, בין אהבה לבגידה, ובין אידיאולוגיות מנוגדות מתגלה כמפתח לעלילת הסרט. ניוט סקמנדר נושא על כתפיו את האחריות לעצור את גרינדלוולד לפני שיגיע לשיא כוחו, כשהוא מתמודד עם סודות מהעבר ועם בחירות שיכולות לשנות את גורל הקוסמים והעולם כולו. המאבק בין ניוט לגרינדלוולד מתפתח גם ברמה האישית, כאשר מתגלים קשרים משפחתיים סבוכים וסודות שמערערים את אמונתו של ניוט. גרינדלוולד משתמש בכוחו לא רק כדי לגייס תומכים, אלא גם כדי לשבור בריתות ולגרום לפילוג בתוך הקהילה הקסומה. לצד זאת, ניוט מוצא עצמו נאלץ לשתף פעולה עם דמויות מפתיעות, כמו אליזבת' וג'ייקוב, שמסייעים לו להבין את עומק האיום. הסרט מציג את המתח בין אידיאולוגיות של שליטה וחופש, ומעלה שאלות מוסריות על שימוש בכוח ועל המחיר של נאמנות. בסופו של דבר, הקרב בין הצדדים מוביל להתפתחויות דרמטיות שמכינות את הקרקע לסרטים הבאים בסדרה, ומעמיקים את ההבנה לגבי מורכבות הדמויות והעולם הקסום בו הן פועלות.
