עשרים שנים אחרי שהעז לעזוב את חיי הקרב, ג'ון רמבו (סילבסטר סטאלון) חי בשקט בצפון תאילנד, סמוך לנהר סלווין. הוא מבלה את ימיו באיסוף מתכות ישנות וציד נחשים, מנסה להתרחק מהזוועות והמלחמות שראיין בעברו. מיאנמר, השכנה, שרויה במלחמת אזרחים אכזרית כבר שישה עשורים, ורמבו עייף מהקרבות ומהאובדן. ביום מן הימים מגיעים אליו פעילי זכויות אדם, בראשותה של שרה ומייקל, המבקשים את עזרתו כדי להיכנס למיאנמר ולתעד את הזוועות שמתרחשות שם. הצבא במיאנמר חסם את כל הדרכים היבשתיות, והם זקוקים למישהו מיומן שיוכל להוביל אותם דרך השטח המסוכן. רמבו, למרות הספקות והפחדים, מסכים לקחת על עצמו את המשימה.
שבועיים לאחר מכן, כומר מקומי מוצא את רמבו ומודיע לו כי הפעילים נעדרים ואין להם כל קשר. הנסיבות מסובכות עוד יותר כששגרירויות שונות מסרבות לסייע במציאת הפעילים, והכומר מחליט לגייס כספים כדי לשכור שכירי חרב שיצטרפו למשימה. רמבו מצטרף למבצע ההצלה ומוביל את השכירי חרב לתוך עומק מיאנמר, שם הם נלחמים מול כוחות הצבא הקשים והמסוכנים במטרה להציל את הפעילים. המסע חשוף לסכנות רבות, אך רמבו, בעזרת ניסיונו הרב ויכולותיו, מתמודד עם האתגרים ומוביל את המבצע עד הסוף. ההישרדות וההצלה תלויות בו, כשהוא נאלץ להתמודד עם העבר הכואב ועם המלחמה המתמשכת שמסביבו. רמבו מתמודד לא רק עם האויבים החיצוניים, אלא גם עם הפצעים הנפשיים שנותרו ממנו מהמלחמות הקודמות. במהלך המבצע הוא מפתח קשרים חדשים עם חברי הצוות, שלומדים להעריך את אומץ ליבו ונחישותו. הקרבות הקשים במיאנמר חושפים בפניו את האכזריות והעוולות שהתרחשו באזור לאורך שנים רבות. בסופו של דבר, רמבו מצליח להציל חלק מהפעילים ולהביא אותם למקום מבטחים, אך המחיר גבוה, והחוויה מחזקת את תחושת החובה שלו להמשיך להילחם בעוולות, גם אם זה אומר לחזור שוב לשדה הקרב.
