סאליבן (ג'ון גודמן) הוא מפלצת כחולה גדולה וחזקה שעובדת בחברת מפלצות בע"מ, שם המפלצות מתפרנסות מאיסוף צעקות ילדים כדי להפיק מהן אנרגיה לעולם המפלצות. מייק, מפלצת ירוקה קטנה, הוא חברו הטוב ושותפו לעבודה. המפלצות נכנסות לחדרי הילדים דרך דלתות הארון כדי להפחיד אותם וללכוד את הצעקות, אבל עם הזמן הילדים הפכו לפחות מפחידים, מה שמעמיד את החברה בפני משבר אנרגטי מסוכן. יום אחד, ילדה קטנה בשם בו מצליחה להיכנס למפעל המפלצות, מצב שמזעזע את כל המערכת כי מפלצות מפחדות מילדים, ומפגש כזה עלול להביא לכאוס.
בו, ילדה סקרנית וחמודה, יוצרת קשר מיוחד עם סאליבן, שמתחיל להרגיש אחריות כלפיה ומגן עליה מפני הסכנות שבמפעל וממפלצות אחרות שמנסות להרחיקה. מייק וסאליבן מגלים שבו היא מפתח לשינוי עמוק בדרך שבה מפלצות ואנרגיה מתקיימות, והם נאלצים להתמודד עם חשדות, סכנות ואויבים כמו רנדל, מפלצת יריבה שמנסה לנצל את המצב לטובתה. במהלך המסע, סאליבן מבין שהפחד אינו הדרך היחידה להשיג אנרגיה ושאפשר להפיק כוח מצחוק ואהבה במקום מצעקות ופחד. המאבק לשמור על בו ולהגן עליה מפני מי שרוצה לנצל או לפגוע בה מוביל לשינוי תפיסתי עמוק בעולם המפלצות. סאליבן ומייק מצליחים להחליף את שיטת הפקת האנרגיה, ומתחילים לאסוף צחוק של ילדים במקום צעקות, מה שמשפר משמעותית את מצב העולם שלהם. בו חוזרת הביתה בשלום, והמפגש עמה משנה את היחסים בין מפלצות לילדים, כשהחברה עוברת מהפכה של שמחה, תקווה וחברות אמיתית.
