מגי (אן האת'וויי) היא אישה חופשייה בנפשה, שמעדיפה להימנע ממערכות יחסים רציניות ולהישאר בלתי מחויבת. היא חיה את חייה על פי הכללים שלה, מנותקת מהצורך להתחייב או להיקשר רגשית. לעומת זאת, ג'ימי (ג'ייק ג'ילנהול) הוא איש מכירות מצליח, מלא ביטחון עצמי וכריזמה, שמצליח לפתות ולשכנע כל מי שנקרה בדרכו. כשהם נפגשים, נוצרת ביניהם כימיה בלתי צפויה, שמאתגרת את ההרגלים והעמדות של שניהם. הקשר ביניהם מתפתח לאט ובהדרגה, תוך שהם מתמודדים עם הפחדים והספקות שמגיעים עם אהבה אמיתית. מגי, שמורגלת לחיים ללא מחויבות, מוצאת את עצמה נחשפת לרגשות עמוקים שמעולם לא חוותה, בעוד שג'ימי לומד שכוחו וכריזמתו אינם מספיקים כדי לשמור על מערכת יחסים משמעותית. השניים מגלים שהאהבה יכולה לשנות אנשים בדרכים בלתי צפויות, ושהיא דורשת לא רק תשוקה אלא גם פתיחות, אמון והקרבה. במהלך הדרך הם מתמודדים עם קשיים, ספקות וחששות, אך גם מגלים את הכוח של החיבור האנושי ואת האפשרות לשנות את עצמם לטובה. סיפורם הוא מסע של גילוי עצמי ושל למידה כיצד לאהוב באמת, מעבר למראה החיצוני ולמשחקי הכוח. המאבק שלהם להישאר נאמנים לעצמם ולמצוא את האיזון בין חופש למחויבות הופך למרכזי, כשהם מנסים להבין מה באמת חשוב להם בחיים ובאהבה. בסופו של דבר, מגי וג'ימי מבינים שאהבה אמיתית דורשת גם קבלה של הפגיעות והחולשות של השני. הם לומדים שכשני אנשים שונים, יש צורך בתקשורת פתוחה וכנות כדי לבנות אמון יציב. למרות הקשיים והאתגרים, הם מחליטים להישאר יחד ולהשקיע במערכת היחסים שלהם, מתוך הבנה שהאהבה היא תהליך מתמשך של צמיחה משותפת. הסרט מדגיש את החשיבות של להיות נוכחים ברגע, לקבל את השינויים שהחיים מביאים, ולמצוא את האיזון בין העצמאות האישית לבין ההקרבה ההדדית. כך, דרך סיפורם האישי, "על אהבה וסמים אחרים" מציג מסר אופטימי על האפשרות למצוא אהבה משמעותית גם במציאות המורכבת של החיים המודרניים.
