רוברט לנגדון (טום הנקס), פרופסור לסמלים ולדת, נקרא לפתור תעלומה מסתורית שמתחילה ברצח בעל סממנים של כת עתיקה. הרצח מעורר חשד לקשר בין אירועים מודרניים לבין סודות עתיקים, והלנגדון מוזמן למתקן מחקר בשווייץ כדי לסייע בחקירה. שם הוא מתמודד עם רמזים מסתוריים שמובילים אותו אל לב הוותיקן, שבו מתרחשת סכנה מידית. לנגדון נאלץ לפענח סימנים עתיקים ולגלות את זהות האחראים לאיום שמרחף מעל מוסד דתי מרכזי, כאשר הזמן דוחק והחיים של רבים תלויים ביכולתו לפענח את הקוד הנסתר.
הסיפור מתפתח במקביל לאירועים דרמטיים בוותיקן, שם מתנהלת מרוץ נגד השעון להצלת האפיפיור והכנסייה מפני אסון שיכול לשנות את פני ההיסטוריה. לצד לנגדון, דמותה של ויטוריה וטרלי (איילת זורר) מתבלטת כשותפה לחקירה, כשהם מנסים לחשוף את האמת שמאחורי הקונספירציה המורכבת. העלילה נעה בין אתרים היסטוריים ודתיים, ומציגה מאבק בין אמונה ומדע, בין עבר לעתיד, בין מלאכים לשדים שמסתתרים מאחורי מסכות של קדושה. החקירה חושפת רשת של סודות אפלים, תככים פוליטיים ואמונות שמנסות לשמר כוח על ידי הפחדה והכחשה. לנגדון חייב להשתמש בכל הידע והאינטואיציה שלו כדי למנוע אסון ולחשוף את האמת לפני שהזמן יאזל. המתח גובר כאשר מתגלים קשרים לא צפויים בין הדמויות והאירועים, והסכנה מתקרבת אל הלב של הכנסייה והעולם כולו. בסופו של דבר, לנגדון וויטוריה מצליחים לחשוף את זהות האויב האמיתי – דמות קרובה שמנסה להטיל אימה על הוותיקן באמצעות טכנולוגיה עתיקה וידע סודי. הם מונעים פיצוץ שיכול היה להרוס את הכנסייה ואת ההיסטוריה שלה, תוך כדי התמודדות עם לחצים פוליטיים ודתיים עזים. הסרט מדגיש את הקונפליקט בין אמונה לשכל, ומציג כיצד ידע והבנה יכולים להביא לאור גם את האזורים האפלים ביותר. העלילה מסתיימת בניצחון של האמת והתקווה, כשהכוח האמיתי טמון בשיתוף פעולה ובכבוד למורשת האנושית.
