לארי דייל (בן סטילר) חוזר להרפתקה בלתי צפויה כשהוא מוצא את עצמו נשלח למוזיאון סמית'סוניאן בוושינגטון, מקום שבו מאוחסנים למעלה מ-136 מיליון פריטים היסטוריים ותרבותיים. הפעם, לארי מתמודד עם אתגר גדול יותר – להחזיר סדר ויציבות לעולם שבו הדמויות ההיסטוריות והאובייקטים המוזיאליים מתעוררים לחיים בלילה. בין הדמויות המופיעות כאן, מתבלטת אמליה ארהארט (איימי אדמס), הטייסת האגדית משנת 1937, שמצטרפת למאבק לצד לארי. כמו כן, מופיע אל קאפונה (האנק עזריה) משנת 1947, שמוסיף נופך דרמטי ומורכב לסיפור.
הסרט ממשיך את הקו הקומי וההרפתקני של הסרט הראשון, אך הפעם המרחב רחב יותר והסכנות גדולות יותר, כאשר לארי צריך לנווט בין אוספי המוזיאון העצומים ולגייס את עזרתם של דמויות היסטוריות שונות כדי לעצור סכנה שמאיימת על הסדר הטבעי של העולם. לצד לארי, חברים מוכרים כמו טדדי רוזוולט (רובין ויליאמס) ושותפיו להרפתקה, שמוסיפים הומור וחום לסיפור. המאבק המרכזי מתמקד בשמירה על ההיסטוריה והתרבות מפני כוחות שמנסים לנצל את הכוחות המיוחדים של הפריטים המוזיאליים לטובתם האישית. לארי נאלץ להסתגל במהירות לסביבה החדשה, לגשר בין עולמות שונים ולמצוא פתרונות יצירתיים כדי למנוע אסון. הסרט מעלה שאלות על חשיבות השמירה על העבר ועל הקשר בין ההיסטוריה להווה, תוך שהוא מציע חוויה מלאת אקשן, הומור וקסם שמרתקת את הצופים עד הסוף. הסרט מדגיש גם את חשיבות השותפות והאמון בין הדמויות, כאשר לארי ואמליה יוצרים קשר מיוחד שמאפשר להם להתגבר על מכשולים רבים. בנוסף, ההפקה כוללת אפקטים ויזואליים מרשימים הממחישים את החיות והאנרגיה של הפריטים המוזיאליים, ומעניקים לסיפור עומק ותחושת קסם. בסופו של דבר, "לילה מוטרף במוזיאון 2" מצליח לשלב בין היסטוריה, קומדיה והרפתקה בצורה מהנה ומרגשת, ומזכיר לנו שחשוב לשמר את ההיסטוריה וללמוד ממנה כדי לבנות עתיד טוב יותר. הסרט מתאים לכל הגילאים ומהווה המשך מוצלח לסרט הראשון, עם הופעות מרשימות של השחקנים הראשיים וצוות שחקנים תומך מגוון.
