איתן האנט (טום קרוז) הוא סוכן מוכשר של הארגון הבינלאומי IMF, שמקבל משימה מסוכנת במיוחד: להשיב לידיו מחלה קטלנית בשם "כימרה" שנגנבה על ידי סוכן לשעבר של הארגון שהפך ליריב. אותו אויב גנב גם את התרופה היחידה למחלה, "בלרופון", ומתכנן להשתמש בה להפצת הווירוס ברחבי העולם כדי לגרום להרס נרחב ולהשיג שליטה. איתן יוצא למסע מסוכן שמתחיל באוסטרליה וממשיך בספרד, שם הוא חייב למנוע את הפצת המחלה ולהשיב את התרופה לפני שיהיה מאוחר מדי. במהלך המשימה הוא משתף פעולה עם ניה (ת'אנדיו נוטון), גנבת מיומנת שמצליחה לחדור לעומק התוכנית של האויב. בין השניים מתפתח קשר רומנטי מורכב, אך המצב מסתבך כאשר ניה נדבקת ב"כימרה" בעצמה. איתן מוצא את עצמו נאבק לא רק לעצור את הטרוריסטים אלא גם להציל את חייה של ניה, שנמצאת בסכנת מוות ממשית. הוא חייב למצוא דרך להשיג את התרופה במהירות ולהשתמש בכישורי הריגול והאומץ שלו כדי להביס את האויבים שמאיימים על שלום העולם. במקביל ללחץ ולסכנות, איתן מתמודד עם רגשותיו כלפי ניה ועם האתגר האישי שמעמידה בפניו המשימה. המאבק בין טוב לרע מגיע לשיאו במרדף מתוח וקרבות עוצרי נשימה, כשהעתיד של רבים תלוי בהחלטותיו ובפעולותיו של איתן האנט. לאחר מאבק עז ומתוח, איתן מצליח להשיג את התרופה ולמנוע את הפצת הווירוס הקטלני. הוא מעניק לניה את התרופה, והיא מצליחה להחלים, מה שמחזק את הקשר ביניהם. היריב, שנאבק עד הרגע האחרון, נתפס ונלקח למשפט, ובכך מסתיים הסכנה העולמית. המשימה מדגימה את חשיבות האומץ, הנחישות והמסירות של סוכני ה-IMF, כמו גם את האתגרים האישיים שהם מתמודדים איתם בעת מילוי תפקידם. הסרט משלב פעולה מותחת עם רגעים אנושיים, ומציג את איתן האנט כסוכן לא רק מקצועי ומיומן, אלא גם כאדם שמוכן להקריב הכל כדי להציל את היקרים לו ואת העולם כולו. בסופו של דבר, "משימה בלתי אפשרית 2" הוא סיפור על גבורה, אהבה ונאמנות תחת לחץ קיצוני.
