רוברט נוויל (ויל סמית') הוא מדען מבריק שנמצא לבדו בניו יורק לאחר שמגפה קטלנית שיצרו בני אדם הפכה את רוב האוכלוסייה למוטנטים זומבים החיים רק בחשיכה ותוקפים כל מי שהם פוגשים. נוויל חסין לווירוס שהפך את כולם, והוא היחיד ששרד בסביבה עוינת ומסוכנת זו. הוא מתמודד עם בידוד קיצוני, מחפש אספקה ומזון בעיר הריקה ומקווה שקריאות הרדיו שלו יגיעו למישהו אחר ששרד. המוטנטים העוקבים אחריו מחכים לטעות אחת שתאפשר להם לתפוס אותו, אך נוויל ממשיך להילחם על חייו.
המטרה המרכזית של נוויל היא למצוא תרופה שתחזיר את המצב לקדמותו. הוא משתמש בדם שלו, שנחשב לחסין, למחקר ניסיוני במעבדה שלו, בתקווה לפתח חיסון שיציל את האנושות. עם זאת, המוטנטים רואים בדם שלו מקור חיים ומרדפים אותו ללא הפסקה. נוויל מבין שהוא עומד בפני סיכוי קטן להישרדות, שכן הוא מוקף באויבים רבים והזמן אוזל במהירות. המאבק של נוויל הוא לא רק על הישרדות פיזית אלא גם על שמירת האנושיות והתקווה בעולם שבו כמעט כל מה שהכיר נעלם. הוא נאלץ להתמודד עם בדידות, פחד וייאוש, אך ממשיך להיאבק למען עתיד שבו ייתכן ויהיה מקום גם לו, גם אם הסיכויים נגדו. כל רגע הוא קריטי, וכל החלטה יכולה להיות ההבדל בין חיים למוות. בנוסף, נוויל מפתח קשרים אנושיים עם דמויות נוספות, כמו אנה ואלי, שמסייעות לו להתמודד עם הבדידות והסכנות. הוא משתמש בכישרונותיו המדעיים כדי לנסות ולמצוא פתרון בר קיימא, אך גם נאלץ להילחם ברגשות של אובדן וכאב. הסרט מדגיש את המאבק המתמשך בין תקווה לייאוש, ומציג תמונה עגומה אך גם מעוררת השראה של הישרדות אנושית במציאות קשה במיוחד. בסופו של דבר, המסר המרכזי הוא על כוח הרצון והאמונה ביכולת לשנות את המצב, גם כאשר הכול נראה אבוד.
