אחרי ארבע שנים שבהן סוכן K (טומי לי ג'ונס) חי כאזרח רגיל, סוכן J (ויל סמית') מנהל את סוכנות המניעת פעילות חייזרית חשאית. כשהם מתאחדים מחדש, הם מתמודדים עם איום קיומי חדש ומסוכן. האיום מגיע בדמותה של סרלינה, יצור קילוטיאני מתעתע שמתחזה לדוגמנית הלבשה תחתונה מושכת, שמטרתה להוביל לתוצאות הרסניות לעולם. סרלינה לא פועלת לבדה: לצידה נמצא סקרד, או צ'רלי, יצור עם שני ראשים שמסייע לה בתוכניתה המורכבת. רק סוכן K יודע לחשוף את מטרת המשימה של סרלינה, אך הוא צריך לחזור לפעילות ולשתף פעולה עם סוכן J, שמגלה מזימה אפלה ומסוכנת שמאיימת על קיומם של בני האדם ועל הסדר הקוסמי כולו. השניים נאלצים להתגבר על פערי הזמן והניסיון כדי לעצור את סרלינה ולמנוע את אסון התוצאות שהמשימה שלה עלולה לגרום. במהלך המאבק הם מתמודדים עם סיטואציות מסוכנות ומפתיעות, כשכל צעד שלהם קריטי להצלחת המשימה. היחסים בין סוכן J לסוכן K מתחדשים ומתחזקים, כשהם משלבים את הכישורים והניסיון שלהם כדי לגלות את האמת שמאחורי המסתורין ולמנוע את הפגיעה האנושית. המתח גובר ככל שהם מתקרבים אל הלב של המזימה, ועתיד האנושות תלוי ביכולתם לפענח את סודותיה של סרלינה ולהשמיד אותה לפני שיהיה מאוחר מדי. בסופו של דבר, סוכן J וסוכן K מצליחים לנטרל את סרלינה ולהציל את העולם מההרס. במהלך הקרב האחרון, הם מגלים את האמת המלאה על הכוונות של סרלינה ועל הקשר שלה לממלכת הקילוטיאנים. השניים מבינים כי עליהם להמשיך לשמור על הסדר הקוסמי ולהגן על כדור הארץ מפני איומים חייזריים עתידיים. הסרט מסתיים בהדגשה על חשיבות העבודה המשותפת והנאמנות בין הסוכנים, כשהם מוכנים להתמודד עם כל אתגר שיבוא. בנוסף, הסרט מציג רגעים קומיים רבים, שמאזנים את המתח והפעולה, ומדגישים את הכימיה המיוחדת בין ויל סמית' לטומי לי ג'ונס. "גברים בשחור 2" ממשיך את המסורת של סרטי המדע הבדיוני המשולבים בהומור, ומציע חוויה בידורית עשירה ומרתקת לצופים.
