ג'ו גארדנר (ג'יימי פוקס) הוא מורה למוזיקה בתיכון בניו יורק, שמאוד רוצה להגשים את חלומו ולהפוך לנגן ג'אז מקצועי. יום אחד, רגע לפני הופעה חשובה, הוא נופל לתוך חוויה יוצאת דופן שמובילה אותו לממדים קוסמיים שמעולם לא הכיר. במקום הזה, ג'ו פוגש נשמות אחרות שמכינות את עצמן לגלגול חדש בעולם, והוא מתחיל לתהות מה באמת משמעות החיים ומה התשוקה האמיתית שמניעה אותו. במהלך המסע שלו בין העולמות, הוא מתיידד עם נשמה צעירה בשם 22 (טינה פיי), שמסרבת להיכנס לגוף ולחיות חיים ארציים. השניים יוצאים יחד למסע שמטרתו למצוא את התשובות לשאלות הגדולות של הקיום, החלומות והמשמעות האמיתית של התשוקה וההגשמה.
הסרט מתרחש בעיקר בעיר ניו יורק, אך עובר במהרה למרחבים קוסמיים מופשטים, שם ג'ו ו-22 חוקרים את המקורות של החלומות והתשוקות האנושיות, ומגלים שהחיים הם הרבה יותר מורכבים ועמוקים ממה שחשבו. דרך מפגשים עם נשמות אחרות ותובנות חדשות, ג'ו מבין שהמשמעות של החיים אינה רק בהגשמת מטרות, אלא גם בהנאה מהרגעים הקטנים ובקבלה של מה שהחיים מציעים. המסע המפתיע שלו והקשר עם 22 משנים את תפיסתו ומאפשרים לו לראות את העולם בעיניים חדשות, עם הבנה עמוקה יותר של מה שחשוב באמת. במהלך ההרפתקה, ג'ו מתמודד עם שאלות של זהות, משמעות ותשוקה, כשהוא מגלה שהחיים הם מתנה שצריך לחיות אותה במלואה, גם בלי לדעת את כל התשובות מראש. הסרט "נשמה" מביא לידי ביטוי את המאבק הפנימי של אדם שמחפש את ייעודו, ומזמין את הצופים להצטרף למסע של גילוי עצמי, השראה והבנה עמוקה של מה שגורם לנשמה לפרוח.
