ג'ו ברודי (בריאן קרנסטון) הוא מדען שנאלץ לעזוב את יפן עם משפחתו לאחר רעידת אדמה מסתורית שהרסה תחנת כוח גרעינית במדינה. האירוע הטראומטי הזה מותיר אותו עם תחושה עמוקה שמשהו חמק מהעין, אך הוא לא מצליח להוכיח את חששותיו. שנים לאחר מכן, כשהצבא מתחיל בניסויים חשאיים סביב אותו אזור, ברודי מתעורר לחשד שהצבא מסתיר סוד נורא הקשור לאסון ההוא. הוא משוכנע שמאחורי ההרס מסתתר יצור מיתולוגי עצום, גודזילה, אשר עלול להתעורר ולסכן את האנושות כולה.
במקביל, דמויות נוספות כמו פיטר פארקר (אהרון טיילור-ג'ונסון) ואליזבת אולסן מצטרפות למאבק לגלות את האמת ולהתמודד עם האיום העצום. עם התקדמות העלילה, הם מתמודדים עם השלכות הניסויים הצבאיים ומנסים למנוע התפרצות של הכוח ההרסני שהיצור מייצג. קן ואטאנבה מגלם דמות מרכזית שמנסה להבין את המתרחש ולהוביל את המאבק מול האיום המסתורי. הסיפור מתפתח על רקע מתח מתמיד בין המדע, הצבא והכוחות הטבעיים, כשהגיבורים מגלים שהמאבק הוא לא רק על הישרדותם האישית אלא על עתיד האנושות כולה. גודזילה, היצור העצום, הופך לסמל של כוח בלתי נשלט שמאיים להחריב את כל מה שבני האדם מכירים. המאבק מול האיום המיתולוגי הזה הופך לקרב גורלי שבו כל החלטה יכולה להכריע את גורל העולם. עם התגברות ההרס והאיומים, הצוות מגלה שגודזילה אינו רק מפלצת הרסנית אלא גם חלק מאיזון טבעי עתיק, שנוצר כדי להתמודד עם יצורים אחרים שהאדם שחרר בטעות בעקבות הניסויים הגרעיניים. הקרבות בין גודזילה ליצורים אלה מתרחשים בערים מרכזיות, ומשאירים אחריהם הרס עצום. בסופו של דבר, גודזילה הופך לגיבור בלתי צפוי שמונע אסון עולמי גדול יותר, כשהוא מאזן בין הכוחות הטבעיים והטכנולוגיה האנושית, ומזכיר לאנושות את החשיבות של כבוד לטבע ולכוחות שמעבר להבנתנו.
