ד"ר גבריאל ואן הלסינג (היו ג'קמן) הוא צייד מפלצות מיומן שפועל במאה ה-19, כשהוא נשלח למזרח אירופה למשימה מסוכנת במיוחד. הוא מגיע לאזור כדי להתמודד עם איומים אפלים שמאיימים על האנושות, בראשם קאונט דרקולה האימתני. במהלך מסעו, ואן הלסינג מתמודד לא רק עם דרקולה, אלא גם עם זאב אדם פראי ומפלצתו של פרנקנשטיין, שכל אחת מהן מהווה סכנה ייחודית ומורכבת. לצד ואן הלסינג פועלת אנה ולריוויס (קייט בקינסייל), ציידת ערפדים שמגיעה ממשפחה שדורה אחרי דור נלחמת בדרקולה ובכוחות האופל שמשרתים אותו. השניים יוצרים ברית לא פשוטה, כשהם משלבים כוחות כדי לשרוד ולהילחם באויבים שמאיימים להשמיד את כל מה שהם מכירים. במהלך העלילה, מתגלה כי המאבק אינו רק על הישרדות פיזית אלא גם על שמירת האנושיות והתקווה בעולם חשוך ומלא סכנות. המסע של ואן הלסינג ואנה מוביל אותם לעימותים קשים ומורכבים, כשהם נאלצים להתמודד עם פחדים פנימיים וחיצוניים, עם כוחות על-טבעיים ועם בחירות מוסריות קשות. הקרב נגד דרקולה ומפלצותיו הוא לא רק מאבק בין טוב לרע, אלא גם מבחן לאומץ, לנחישות וליכולת להקריב למען מטרה גדולה יותר. ככל שהסיפור מתפתח, הקשר בין ואן הלסינג לאנה מעמיק, והם מבינים כי רק ביחד יוכלו להביס את האפלה ולהחזיר את האור לעולם. בעוד ואן הלסינג ואנה נלחמים בכוחות האופל, הם מגלים סודות על עברם ועל הקשר המיוחד שלהם למפלצות. דרקולה, שמנסה להשיב לעצמו את כוחו המלא, משתמש בטקטיקות ערמומיות ויצורים מסוכנים כדי לעצור אותם. הקרבות מתרחשים במקומות אפלים ומסתוריים, כולל טירות עתיקות ויערות עבותים. בנוסף, ואן הלסינג מתמודד עם התמודדות פנימית לגבי זהותו ומטרתו, בעוד אנה נאבקת לשמור על מורשת משפחתה. בסופו של דבר, המאבק מגיע לשיאו בעימות דרמטי שבו האומץ, האהבה והנחישות הם המפתחות לניצחון על האופל ולהצלת האנושות.
