התפשטות מתמקדת בפרוץ מחלה קטלנית שמועברת באוויר ומתפשטת במהירות מסחררת, עד שהיא הופכת למגפה עולמית המאיימת להשמיד את אמריקה. המחלה מדבקת כמעט בכל מגע, והפצתה המהירה יוצרת בהלה כלל עולמית, כשהאנושות מתמודדת עם איום בלתי נראה וקטלני. צוות רופאים ומדענים, בראשות דמויות מרכזיות כמו ד"ר אליסון דונובאן (גווינת פלטרו) וד"ר אריק לאמברט (מאט דיימון), נאבק למצוא תרופה ולשלוט בהתפשטות הנגיף. הם פועלים במקביל למאמצים של קהילות רפואיות ברחבי העולם, שמנסות לאתר את מקור המחלה ולמנוע את המשך ההתפשטות.
הסרט מציג גם את ההשפעות החברתיות והאישיות של המגפה: הפחד והאי ודאות גוברים, והאנשים נאלצים להתמודד עם אובדן, בידוד וקריסת מוסדות. גיבור נוסף הוא בלוגר קונספירציה (ג'וד לאו), שמנצח על הפצת שמועות ומידע שגוי, מה שמחריף את ההיסטריה הציבורית. במקביל, דמויות נוספות כמו ד"ר לורנס פישבורן מגלמות את הקשיים והאתגרים של מערכת הבריאות הציבורית תחת לחץ כבד. המאבק נגד הנגיף הוא לא רק רפואי אלא גם חברתי ומוסרי, כשהצוותים הרפואיים מתמודדים עם החלטות קשות בנוגע לטיפול ולמניעת התפשטות נוספת. ככל שהנגיף מתפשט, הלחץ גובר והמאבק על הישרדות האנושות נעשה דחוף יותר ויותר. הסרט חושף את הפגיעות של החברה המודרנית מול איום בלתי צפוי, ואת הצורך בשיתוף פעולה גלובלי כדי לבלום את התאונה האמיתית הזו. הסרט מדגיש גם את חשיבות התקשורת האמינה והמחויבות האתית של אנשי המקצוע, כאשר מידע מוטעה עלול להוביל להשלכות קטלניות. בנוסף, מוצגות הדילמות האישיות של הדמויות, כמו ההקרבה והפחד, לצד התקווה למציאת פתרון רפואי. ההתמודדות עם המגפה מבליטה את התלות ההדדית בין מדינות וקהילות, ואת הצורך במערכות בריאות חזקות ומוכנות למצבי חירום, כדי למנוע אסונות דומים בעתיד.
