שרלוק הולמס (רוברט דאוני ג'וניור) הוא האיש החכם ביותר בעולם, אך מולו ניצב אויב מבריק לא פחות – הפרופסור ג'יימס מוריarty (ג'ארד האריס), גאון פשע חסר מצפון שמאתגר את הולמס בשכלו ובתכניותיו האכזריות. כאשר הולמס מבחין בדפוס רציחות מסתורי ומסובך, הוא מבין שמוריarty מתכנן להכניס את העולם לכאוס גלובלי שיחולל שינוי היסטורי משמעותי. הולמס, יחד עם ידידו ווטסון (ג'וד לאו), יוצאים למסע חקירה מסוכן שמוביל אותם מעבר לגבולות בריטניה – הם נוסעים לצרפת, גרמניה ושווייץ במטרה לגלות את תכניתו של מוריarty ולמנוע את התפוצצותה. לאורך כל הדרך, מוריarty מצליח להיות תמיד צעד אחד לפני הולמס, מה שמקשה עליהם לחשוף את המזימות שלו ולהתמודד עם סכנות קטלניות. הולמס חייב להשתמש בכל כישוריו החדים ובאינטואיציה שלו כדי לפענח את הרמזים ולהבין את עומק התוכנית של מוריarty, שמאיימת לשנות את סדר העולם כפי שהכרנו אותו. המאבק בין השניים הוא לא רק קרב של שכל אלא גם של רצון וכוח, כאשר כל צד מנסה להשיג שליטה על גורל האנושות. במהלך המסע, הולמס מתמודד עם אתגרים מורכבים, נאלץ לסמוך על חבריו ולהתמודד עם סכנות בלתי צפויות, כשהעתיד תלוי ביכולתו לעצור את מוריarty לפני שיהיה מאוחר מדי. התחרות האינטלקטואלית בין שרלוק הולמס לפרופסור מוריarty חושפת את עומק האינטליגנציה והאכזריות של שני הגיבורים, כאשר כל מה שהם עושים משפיע על גורל העולם כולו.
