ג'יימס קול (ברוס ויליס) הוא אסיר במאה ה-21, שמאובחן כסכיזופרן ומאובחן כמי שסובל מהזיות בעקבות זיכרון טראומטי מילדותו – רצח אמו. בשנת 2035, לאחר שהעולם הושמד כמעט כולו על ידי וירוס קטלני, נבחר קול למשימה ייחודית: לחזור ל-1996 כדי לאתר את מקור הווירוס ולנסות למנוע את הפצת המגפה. הוא נשלח לעבר העבר בתקווה שיוכל לאסוף מידע על קבוצת טרור בשם "צבא 12 הקופים", שלכאורה אחראית להפצת הווירוס ההרסני. עם הגעתו ל-1996, קול נאבק בין הזיותיו לבין המציאות המורכבת שמסביבו, כשהוא מנסה ליצור קשר עם הקבוצה הרדיקלית. הוא נתקל בקשיים רבים, כולל מעצר ושיבוץ במוסד פסיכיאטרי, שם נאבק לשכנע את הסביבה ואת עצמו באמיתות משימתו. במהלך שהותו במוסד, הוא פוגש את ד"ר קתרין רייל (מדליין סטו), פסיכיאטרית שמנסה לעזור לו להתמודד עם מצבו הנפשי, אך גם מטילה ספק בסיפוריו. בעוד קול מנסה לפענח את האמת מאחורי הווירוס והקבוצה שמאחורי הפצתו, הוא נלחם בזיכרונותיו המפורקים ובמציאות המשתנה סביבו, כשהוא מתמודד עם השאלה האם הוא באמת יכול לשנות את העתיד או שמא הוא חלק ממעגל בלתי נמנע של אירועים. המתח עולה ככל שהמשימה מתקרבת לסיומה, והגורל של האנושות תלוי ביכולתו של קול לפצח את התעלומה לפני שיהיה מאוחר מדי. בהמשך המסע, קול מגלה שהקבוצה "צבא 12 הקופים" אינה אחראית ישירות להפצת הווירוס, אלא שהאמת מורכבת יותר ומסתורית. הוא מבין שהזמן עצמו מתנהל בצורה מעגלית, ושהניסיונות לשנות את העתיד עלולים להביא לתוצאות בלתי צפויות. היחסים המתפתחים בינו לבין ד"ר רייל מספקים לו תמיכה רגשית אך גם מעוררים ספקות לגבי מה שנכון ומה שנראה כנכון. הסרט מסתיים בסצנה טרגית שמדגישה את הקונפליקט בין גורל חופשי לייעוד קבוע, ומעלה שאלות עמוקות על טבע הזמן, הזיכרון והמציאות. "12 קופים" נחשב לאחד הסרטים החשובים בז'אנר המדע הבדיוני, בזכות העלילה המורכבת והביצועים המצוינים של השחקנים, במיוחד בראד פיט שקיבל מועמדות לאוסקר על תפקידו.
