דרקולה (אדם סנדלר) הוא אב דואג שמקים את מלון טרנסילבניה, מקום מסתור בטוח ומבודד שבו מפלצות מכל הסוגים, כמו פרנקנשטיין והמומיה, יכולות לחיות בשקט הרחק מהעולם האנושי. המלון נועד להגן בעיקר על מייביס (סלינה גומז), בתו של דרקולה, שמרגישה מוגנת אך גם מוגבלת בתוך גבולות המלון. כשהנער האנושי ג'ונתן מגיע במקרה למלון, הוא מצליח למשוך את תשומת ליבה של מייביס ולפתוח בפניה עולם חדש ומסקרן. יחד עם זאת, סיימון ואן הלסינג, צייד מפלצות מיומן, מגיע גם הוא למלון, אך בניגוד לציפיות, הוא מתאהב במייביס. האהבה בין מייביס לאנושי יוצרת מתחים בין המפלצות והאנשים, שהיו מאז ומתמיד אויבים טבעיים. דרקולה מתמודד עם הפחד לאבד את בתו לעולם האנושי ומנסה להגן עליה בכל מחיר, בעוד מייביס שואפת לעצמאות ולחופש לבחור את דרכה. לאורך העלילה, הזוג הצעיר מנסה לגשר על הפערים בין שני העולמות ולהביא שלום בין מפלצות ובני אדם, מה שמעמיד את דרקולה בפני מבחן כבד בין אהבה, הגנה וקבלה. הסרט מציג במבט הומוריסטי ומרגש את הקונפליקט בין מסורת לשינוי, בין פחד לפתיחות, ובין משפחה לבין עולם חדש ומפתיע. במהלך הסרט דרקולה לומד לקבל את הבחירות של מייביס ומבין שהאהבה והקבלה הן המפתחות לחיים טובים יותר. הוא פותח את המלון לאורחים אנושיים, וכך נוצר מקום שבו מפלצות ובני אדם יכולים לחיות יחד בהרמוניה. הדמויות השונות, כמו פרנקנשטיין, המומיה ושאר המפלצות, מתמודדות עם הפחדים והדעות הקדומות שלהן, ולומדות להכיר אחד את השני מעבר למראה החיצוני. הסרט מדגיש את החשיבות של סובלנות, הבנה וקבלת השונה, ומציג מסר חיובי על משפחה, חברות ואהבה ללא גבולות. המוזיקה הקצבית והאנימציה הצבעונית מוסיפים לחוויה הקולנועית, שהפכה ללהיט בקרב ילדים ומבוגרים כאחד. בסופו של דבר, "מפלצת של מלון" הוא סיפור על גדילה אישית, פתיחות ושינוי, שמזמין את הצופים להאמין בכוחם של קשרים אנושיים אמיתיים.
