בטי (נעמי ווטס) מגיעה להוליווד מקנדה עם חלום ברור: להפוך לשחקנית מצליחה. היא מתמקמת בבית דודתה המפורסמת ומתחילה לנסות לפרוץ לתעשיית הסרטים. באותו זמן, אישה צעירה מסתתרת לאחר שניצלה מניסיון רצח, אך סובלת מאמנזיה ואינה זוכרת מי היא. היא מוצאת מקלט בבית של בטי, והשתיים יוצאות יחד למסע מסובך כדי לחשוף את זהותה האבודה. ככל שהן מתקרבות לאמת, הן נחשפות לעולם אפל ומסוכן שמאחורי מסך הכסף והתהילה. במקביל, סיפור משני עוקב אחר במאי קולנוע בעייתי שמנסה להרים הפקה חדשה. הוא מחליט להעניק תפקיד ראשי לשחקנית חסרת כישרון, מה שמוביל לשרשרת אירועים בלתי צפויים. במהלך ההפקה, קבוצת פושעים חודרת לתהליך היצירה ומחלישה את האווירה המקצועית, כשהם משתלטים על הסרט ומאיימים על כל המעורבים. הקשר בין הסיפורים מתגלה לאט לאט, כשהם משקפים את הפחדים, השקרים והשאיפות של הדמויות. בטי, תוך כדי עזרה לנערה המסתורית, מתמודדת עם האתגרים של הוליווד הקשה, שבה החלומות עלולים להתנפץ ברגע. המסע המורכב שלהן חושף שכבות של זהויות משתנות, מציאות מטושטשת ויחסים מסובכים, כשהן מנסות לשמור על עצמיותן בתוך מערבולת של סודות ואיומים. כל צעד מתקרב אותן אל האמת, אך גם מסכן אותן יותר ויותר בעולם שבו לא ניתן לסמוך על אף אחד. הסרט מציג תפנית מפתיעה כשהגבולות בין חלום למציאות מטשטשים, והדמויות מתמודדות עם זהויות כפולות ומצבים פסיכולוגיים מורכבים. המוזיקה האווירתית של אנג'לו בדלמאנטי מחזקת את תחושת המסתורין והמתח. הבימוי של דיוויד לינץ' מדגיש את האווירה האפלולית והסוריאליסטית, ומאפשר לצופים לחוות חוויה קולנועית ייחודית ובלתי נשכחת. לאורך כל הסרט, השחקנים, ובראשם נעמי ווטס, מביאים לידי ביטוי רגשות עמוקים ומורכבים, המעצימים את העלילה המסתורית והמורכבת. בסופו של דבר, "מלהולנד דרייב" הוא מסע פסיכולוגי שמזמין את הצופה לחשוב מחדש על טבעה של הזיכרון, הזהות והחלומות.
