ג'ון סמית' (בראד פיט) וג'יין סמית' (אנג'לינה ג'ולי) חיים בנישואין משעממים ומלאים במתחים, כשהם מתמודדים עם בעיות בזוגיות שנראות בלתי פתירות. מה שמסתתר מתחת לפני השטח הוא ששניהם עובדים כסוכני חיסול שכירים, אך עבור סוכנויות שונות לחלוטין, וכל אחד מהם מסתיר את זהות המקצועית מהשני. כאשר הם מקבלים משימה זהה – לחסל את אותו יעד – הם מגלים בהפתעה שהבן זוג שלהם הוא היריב המקצועי שלהם. המצב יוצא משליטה כשהם מתחילים להילחם אחד בשני, אך במקביל נאלצים להתמודד עם האמת הכואבת של מערכת היחסים שלהם והסודות שהסתירו זה מזה. הקרב ביניהם חושף את הפגמים והכישלונות של הנישואין, אך גם מעורר מחדש את התחושות והקשר ביניהם. ככל שהסכנות מתגברות, ג'ון וג'יין מבינים שאולי רק על ידי שיתוף פעולה הם יוכלו לשרוד ולהציל את מה שנשאר מהנישואין שלהם. הקרב המשותף מול האויבים החיצוניים והפנימיים הופך לדרך לשקם את הקשר ביניהם ולגלות מחדש את האהבה שהייתה טמונה מתחת לשכבות של שעמום ובגידה. מר וגברת סמית' הם דוגמה לזוגיות מורכבת שבה האקשן והמתח מתערבבים עם רגשות אמיתיים, והם נאלצים להחליט האם להילחם זה נגד זה או יחד מול העולם. בסופו של דבר, לאחר סדרת אירועים מסוכנים ומתוחים, ג'ון וג'יין מצליחים להתגבר על המכשולים ולמצוא דרך לשקם את מערכת היחסים שלהם. הם מבינים שהכנות והאמון הם הבסיס החדש שעליו הם רוצים לבנות את נישואיהם, גם אם זה אומר לחשוף זה את זה לעולם האמיתי שלהם. הסרט מציג לא רק סיפור פעולה מרתק, אלא גם חקירה עמוקה של דינמיקה זוגית מורכבת, בה שני אנשים לומדים לקבל את עצמם ואת בן זוגם כפי שהם באמת. עם שילוב של הומור, דרמה ואקשן, "מר וגברת סמית'" מצליח להעביר מסר על חשיבות התקשורת והנכונות לשינוי בתוך מערכת יחסים. הסרט זכה לשבחים על הכימיה בין השחקנים הראשיים ועל האיזון בין רגעי מתח לרגעים אינטימיים, והפך לקלאסיקה מודרנית בז'אנר סרטי האקשן-קומדיה.
