ווסלי מרשל (פרנק גרילו) הוא מדען שנאבק להבין ולבלום תופעה מסתורית שהתחילה לפני כשנה, כאשר ירח עלה בשיאו – סופר-ירח – וגרם למוטציה מסוכנת שהופכת אנשים לזאבי-אדם. יחד עם ד"ר איימי צ'ן (קת'רינה לו) וד"ר ארנדה (לו דיאמונד פיליפס), הם מנסים לפענח את מנגנון השינוי ולמצוא דרך לעצור את ההתפשטות של המוטציה. המוטציה הזו אינה רק שינוי פיזי אלא גם גורמת לאובדן שליטה, כשהקורבנות הופכים ליצורים פראיים ואכזריים שמאיימים על הסביבה.
ווסלי, שנושא על כתפיו את המשימה להגן על האנושות, מוצא את עצמו במאבק לא רק עם הזאבים המשתוללים אלא גם עם הזמן, שכן כל סופר-ירח מחדש את הסכנה ומגביר את ההשפעה של המוטציה. לצד המאבק המדעי, הוא מתמודד גם עם קשיים אישיים, כשהקרובים לו – כמו לוסי מרשל (אילפנש האדרה) – נמצאים בסכנה מתמדת. הקבוצה המדעית כוללת גם את מיילס צ'ן (ג'יימס קייסון לי) וד"ר ואסקז (בטזאיד לנדין), שמנסים לפתח טיפול שיכול למנוע את ההפיכה לזאב ולהציל את הנדבקים. הסיפור מתמקד במאבק האינטנסיבי של ווסלי וצוותו לעצור את התפשטות המוטציה לפני שהאנושות תיכחד או תיפול תחת שלטון הזאבים. כל צעד שלהם מלווה בסכנות בלתי צפויות, כשהם נאלצים להתמודד עם יצורים שמאיימים על חייהם ועל עתיד העולם כולו. המתח גובר ככל שהסופר-ירח הבא מתקרב, והם חייבים למצוא פתרון מהיר ויעיל לפני שיהיה מאוחר מדי.
