שתי אחיות צעירות, סאצוקי ונאנה, עוברות עם אביהן לכפר שקט כדי להיות קרובות לאמם המאושפזת בבית חולים בעקבות מחלה קשה. החיים בכפר מלאים בשינויים ואתגרים, אך הם גם פותחים בפניהן עולם חדש ומסתורי. בזמן שהן מתרגלות לסביבה החדשה, הן פוגשות יצורים קסומים מהיער הסמוך, ביניהם טוטורו, רוח יער ענקית ועדינה שמביאה עמן תחושת פלא ונחמה. טוטורו הופך להיות השכן הקסום שלהן, מלווה אותן בהרפתקאות ובגילויים שמחברים בין הטבע והדמיון לבין המציאות הקשה שבה הן חיות.
הקשר עם טוטורו ויצורי היער האחרים מחזק את האחיות ומעניק להן אומץ להתמודד עם המצב המורכב של אמם. כאשר נאנה, האחות הקטנה, נעלמת בעקבות הידרדרות במצבה של האם, סאצוקי יוצאת למסע חיפוש נרגש ומלא דאגה. רק טוטורו, עם כוחותיו המסתוריים והקשר המיוחד שלו עם האחיות, יכול לסייע למצוא את נאנה ולהחזיר את השקט למשפחה. במהלך המסע, סאצוקי לומדת על חשיבות האמונה, האומץ והאהבה המשפחתית, ומגלה שהכוח להתמודד עם הקשיים נמצא בתוכה ובקשרים שהיא יוצרת עם סביבתה. הסיפור מתאר בצורה עדינה ונוגעת ללב את המעבר מילדות לחיים חדשים, את ההתמודדות עם מחלה ואובדן, ואת הקסם הטמון בטבע ובדמיון. האחיות לומדות להסתמך אחת על השנייה ועל הכוחות המסתוריים שמקיפים אותן, כשהן מגלות שבעולם יש מקום גם לנסתר וללא מוסבר, וכי האהבה והתקווה יכולות לפרוח גם בזמנים הקשים ביותר.
