הנסיך הצעיר אשיטקה (Billy Crudup) סובל ממחלה קשה ובלתי ניתנת לריפוי שנגרמה בעקבות התקפה של אל חזיר פרא משוגע. מתוך ייאוש, הוא יוצא למסע אל היער הקסום כדי למצוא את אל האיילים, היצור היחיד שיכול להציל את חייו ולהרפא את מחלתו. היער מלא ביצורים מסתוריים וקסומים, שמגוננים עליו מפני פלישות בני האדם, ובראשם ניצבת הנסיכה מונונוקי (Minnie Driver), נערה שגדלה בין זאבים והפכה לשומרת הנאמנה של הטבע. מונונוקי מתמודדת עם המאבק המתמשך מול אנשי עיר הברזל, שמנסים לנצל את משאבי היער ולהרחיב את תחום השפעתם באמצעות כריית ברזל והשמדת הסביבה.
אשיטקה מוצא את עצמו תקוע בין שני עולמות מנוגדים – הטבע והאנושות – ומנסה לגשר על הפערים ביניהם. הוא מבין שהמאבק אינו פשוט, ושני הצדדים נלחמים על קיומם בדרכים שמערבות מוסר, צדק ואינטרסים מורכבים. לאורך המסע הוא נתקל באויבים וחברים חדשים, לומד על הקשר העמוק בין האדם לסביבה ומבין שרק באמצעות הבנה ושיתוף פעולה אפשר להגיע לאיזון שיגן על שני הצדדים. הסיפור שלו ושל מונונוקי מתאר סאגה של מאבק, נאמנות, אהבה וקונפליקט, שבה העתיד תלוי בהחלטות שיתקבלו ברגעים קריטיים. אשיטקה חייב לבחור בין נאמנותו לאנושות לבין ההגנה על היער, כשכל בחירה משפיעה על גורל העולם כולו. הסרט מדגיש את החשיבות של שמירת הטבע וההרמוניה בין האדם לסביבה, ומציג ביקורת על הפגיעה הבלתי פוסקת במשאבי הטבע לטובת התקדמות טכנולוגית ותעשייתית. דמויות כמו אשיטקה ומונונוקי מגלמות את המאבק הפנימי בין הרצון לשמור על המסורת והטבע לבין הצורך בהתפתחות אנושית. בסופו של דבר, הסרט מזמין את הצופים לחשוב על ההשלכות של מעשיהם ועל הצורך באיזון בין חדש לישן, בין האדם לטבע, כדי להבטיח עתיד בר קיימא לדורות הבאים. דרך סיפור עשיר ומורכב, "הנסיכה מונונוקי" משמשת כאזהרה ומסר עמוק על כוחה של הטבע ועל האחריות האנושית כלפיו.
