משפחת סימפסון פותחת פרק חדש בחייה בסרט הראשון שמבוסס על סדרת הטלוויזיה המצליחה. הומר סימפסון (דן קסטלנטה) יוצר תאונה סביבתית חמורה שפוגעת בעיר ספרינגפילד וגורמת לזעם רב בקרב התושבים, כולל מארג' (ג'ולי קבנר) שמאוכזבת ומזועזעת מהטיפשות של בעלה. בעקבות האירוע, המון כועס יוצא למסע נקמה כנגד משפחת סימפסון, והם נאלצים לברוח מהעיר כדי להימלט מהכעס והסכנה. במהלך הבריחה, המשפחה מתמודדת עם פיצול רגשי ופיזי, כשהקשרים ביניהם מתערערים והם מתרחקים זה מזה.
האסון שיצר הומר מעורר תגובה גם ברמה הפוליטית, כשהנשיא ומנהל סוכנות איכות הסביבה מתכננים כיצד להתמודד עם המצב הקשה שנוצר. הומר, שנושא על כתפיו את האחריות לכישלון ולסכנת העיר, יוצא למסע אישי של תיקון עצמי. הוא מנסה להשיג את סליחתה של מארג' ולהחזיר את האמון במשפחתו, במטרה לאחד את כל בני המשפחה שנפגעו מהאירועים. במקביל, הומר נאבק להציל את העיר מההרס המוחלט ולמנוע אסון סביבתי נוסף. המסע שלו מלא באתגרים, אך הוא נחוש להוכיח שהוא יכול לתקן את הטעויות שעשה ולהחזיר את החיים לספרינגפילד למסלול הנכון. הסרט מתמקד בקונפליקטים המשפחתיים, באחריות האישית ובמאבק להצלת הבית והקהילה, כשהכול תלוי ביכולתו של הומר לשנות את דרכו ולהחזיר את המשפחה והעיר למצב תקין. בסופו של דבר, הומר מצליח להביא לאיחוד משפחת סימפסון ולשכנע את התושבים לסלוח לו ולשוב לחיים משותפים בספרינגפילד. באמצעות אומץ לב ונחישות, הוא מצליח לעצור את הזיהום ולהחזיר את העיר לסביבה נקייה ובטוחה. הסרט מדגיש את חשיבותה של אחריות אישית, אהבה משפחתית ותקווה לשינוי, כשהמשפחה לומדת להעריך אחת את השנייה מחדש. "משפחת סימפסון: הסרט" משלב הומור, דרמה ופעולה, ומציע מסר חיובי על כוחה של משפחה להתגבר על משברים ולבנות עתיד טוב יותר יחד.
