לאונרד (גאי פירס) הוא חוקר ביטוח לשעבר שנמצא במאבק מתמשך עם זיכרונו המתערער לאחר שאשתו נרצחה באכזריות ונאנסה. בעקבות פגיעת ראש קשה, לאונרד סובל מאובדן זיכרון קצר טווח כמעט מוחלט, שאינו מאפשר לו לזכור אירועים חדשים מעבר לכמה דקות. כדי להתמודד עם המצב, הוא מפתח מערכת ייחודית של סימנים, תזכורות וקעקועים על גופו, שמטרתם לשמר מידע קריטי ולכוון אותו במסעו לנקמה. לאונרד מתעד את כל המידע החשוב באמצעות פולארואידים, פתקים וקעקועים, ובכך מנסה לשמור על עקביות במטרה אחת: למצוא את הרוצח של אשתו ולהעניש אותו.
הסיפור מתנהל בשתי צירי זמן נפרדים: אחד מתקדם בקו עלילתי רגיל קדימה בזמן, והשני מספר את העלילה לאחור, מה שמאפשר לצופים להבין את המורכבות של המצב שבו לאונרד נמצא ואת האופן שבו הזיכרונות והמידע מתערבבים זה בזה. השילוב בין שני הקווים האלו חושף בהדרגה את האמת המורכבת שמאחורי הרצח ואת המניעים שמנחים את לאונרד, תוך כדי שהוא נאבק בשקרים, באשליות ובבגידות של האנשים סביבו, ביניהם נטלי (קארי-אן מוס) וטדי (ג'ו פנטוליאנו). הסרט מציג את המאבק של לאונרד לשמור על זהותו ועל מטרתו בעולם שבו הזיכרון הוא הכלי המרכזי להבנת המציאות, ומעלה שאלות עמוקות על אמון, אמת וזיכרון. לאונרד חייב לנווט בין קטעי זיכרון מפוזרים כדי לשרוד ולהשלים את המשימה שהציב לעצמו, כשהוא מתמודד עם האתגרים של מוחו הפגוע והסכנות שבדרך.
