קוין מקאליסטר (מקולי קולקין) שוב מוצא את עצמו לבד בעולם, הפעם בניו יורק, לאחר שמשפחתו נוסעת לחופשה והוא נשאר מאחור בטעות. כשהוא מגיע לעיר הגדולה, קוין משתמש בכרטיס האשראי של אביו כדי להתמקם במלון מפואר ולחוות את החיים בעיר הגדולה במלואם. הוא מתענג על החופש וההרפתקאות, מבלה בחנויות מפוארות, בפארקים ובאטרקציות של ניו יורק, אך לא שוכח את האתגרים שמחכים לו. שני השודדים המוכרים, הארי (ג'ו פשי) ומרוו (דניאל שטרן), חוזרים שוב לנסות לבצע פשע גדול בערב חג המולד. הם מתכננים לשדוד חנות צעצועים מפוארת, והם לא מודעים לכך שקוין יודע בדיוק איך הם פועלים מהפעם הקודמת. קוין, החכם והיצירתי, מחליט לעצור אותם ולהגן על החנות ועל רוח החג.
במהלך הסרט, קוין מתמודד עם אתגרים חדשים ומסוכן, משתמש בתחבולות ובמלכודות כדי להקשות על הארי ומרוו, ומראה שוב את האומץ והחוכמה שלו. הוא לא רק מנסה ליהנות מהחופש בעיר הגדולה אלא גם לוקח אחריות ומגן על הסביבה שלו. הסרט מתאר את המסע של קוין בעיר הגדולה, את הקונפליקט עם השודדים ואת המאבק המותח בין טוב לרע בערב חג המולד, כשהגורל של רבים תלוי ביכולתו של קוין לעצור את הפושעים ולהציל את החג. בסופו של דבר, קוין מצליח לחשוף את הארי ומרוו בפני המשטרה, וכך מונע את השוד המתוכנן. במהלך הסרט הוא גם יוצר קשרים חדשים, בין היתר עם אישה טובה בשם מרה, שמנהלת את חנות הצעצועים, ועם איש זקן חסר בית שמתגורר בפארק סנטרל. הסרט מסתיים בחגיגת חג מולד משפחתית מחודשת, כשהמשפחה מתאחדת בניו יורק ומעריכה מחדש את ערך המשפחה והחברות. "שכחו אותי בבית 2" משלב הומור, מתח ורגש, ומדגיש את החשיבות של אומץ, יצירתיות ואהבה, גם במצבים הכי לא צפויים. הסרט הפך לקלאסיקה אהובה שממשיכה לרגש ולבדר דורות של צופים בכל העולם.
