סם בולדווין (טום הנקס) הוא אלמן שעדיין נאבק באובדן אשתו ובגידול בנו הקטן לבדו. בנו, ג'ונתן (רוס מאלינגר), מחפש דרך לעזור לאביו להתגבר על הבדידות ומחליט להתקשר לתוכנית רדיו פופולרית שבה אנשים מדברים על אהבה ויחסים. במהלך השיחה, ג'ונתן משתף את סיפורו של אביו ומביע רצון למצוא לו זוגיות חדשה. הסיפור של סם נוגע בלבבותיהן של נשים רבות ששומעות את השידור, ואלפי מכתבים מגיעים לתחנת הרדיו כמענה לקריאתו של הילד.
אחת מהנשים המגיבות היא אן ריד (מג ראיין), כתבת ועיתונאית חכמה ומלאת חיים, שמוצאת עצמה נשאבת לסיפורו של סם ולרגשותיו העמוקים. אן מתאהבת בו מבלי לפגוש אותו פנים אל פנים, מה שיוצר מתח רגשי מעניין בין הדמויות. למרות שהן לא נפגשות, הקשר ביניהן מתפתח דרך המילים, החלומות והתקוות שהן חולקות בשיחות טלפון ובמכתבים. סם, מצדו, מתמודד עם הפחד לפתוח את ליבו מחדש, כשהוא מנסה לשלב בין זיכרונות העבר לבין האפשרות לאהבה חדשה. הסרט מתאר את המסע המרגש של שני אנשים שמחפשים חיבור אמיתי בעולם מלא בהפתעות, כשהם מגלים שדרכים לא צפויות יכולות להוביל לאהבה. סם ובן זוגו העתידי עומדים בפני ההחלטה האם להעז ולפגוש זה את זו, והסיפור מתפתח סביב השאלה אם יצליחו לגשר על הפערים ולהתחיל פרק חדש יחד. נדודי שינה בסיאטל הוא סיפור על תקווה, אובדן והיכולת לאהוב שוב, גם כשנדמה שהלב נשבר.
