ניק (ג'ייסון בייטמן), דייל (צ'ארלי דיי) וקורט (ג'ייסון סודייקיס) מחליטים לפתוח עסק משלהם מתוך רצון להיות הבוסים של עצמם ולהימנע מהכאוס שבו היו נתונים בעבודות הקודמות שלהם. בתחילת הדרך הם מלאי תקווה ומוטיבציה, אך מהר מאוד מתברר שהמסלול אינו פשוט כלל. משקיע כריזמטי ומניפולטיבי נכנס לתמונה ומסבך את העניינים, כשהוא פועל במכוון כדי לסכל את תוכניותיהם ולהפיל את העסק החדש. כתוצאה מהמהלכים שלו, שלושתם מוצאים את עצמם במצב כלכלי קשה, כשהם עומדים בפני קריסה מוחלטת.
במצב של ייאוש כלכלי וכמעט ללא מוצא, ניק, דייל וקורט מחליטים לקחת את העניינים לידיים בדרך קיצונית: הם מתכננים לחטוף את בנו של המשקיע ולדרוש כופר תמורת שחרורו. למרות שהם אינם פושעים מלידה, המצב הקשה והתחושה שהם נלכדו במערכת לא הוגנת מובילים אותם לצעד נואש. במהלך התכנון והביצוע של החטיפה הם נאלצים להתמודד עם מצבים לא צפויים, עם דילמות מוסריות ועם האיום המתמיד שהכל יתפוצץ להם בפרצוף. הסרט עוקב אחרי שלושתם כשהם מנסים לנווט בין סכנות, הפתעות וטעויות, במטרה לשמור על העסק שלהם ועל הכבוד האישי שלהם. הם נלחמים לא רק על ההצלחה הכלכלית אלא גם על החברות והאמון ביניהם, כשהם מבינים שהדרך להיות הבוסים של עצמם היא מסוכנת ומלאת אתגרים בלתי צפויים. בסופו של דבר, ניק, דייל וקורט מצליחים להפוך את המצב לטובתם, כשהם לומדים שיעור חשוב על אמון, חברות וגבולות מוסריים. הם מבינים שהצלחה אמיתית אינה רק עניין של כסף ושליטה, אלא גם של אחריות ושל תכנון נכון. הסרט מסתיים בכך שהם מצליחים לשקם את העסק שלהם, אך עם הבנה חדשה על מה באמת חשוב בחיים ובעסקים. העלילה משולבת בהומור סאטירי שמדגיש את האבסורד שבמצבים בהם אנשים נאלצים לפעול מחוץ לחוק כדי להגן על חלומותיהם. כך, "איך להיפטר מהבוס 2" מציע גם ביקורת חברתית וגם בידור קליל, כשהוא מציג מציאות שבה כל אחד מנסה למצוא את מקומו בעולם העסקי התחרותי.
